Пралуэнт Инструкция по применению
Действующее вещество
Алирокумаб
Показания к применению
Препарат Пралуэнт показан для длительного лечения взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией (несемейной и гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии) или смешанной дислипидемией, включая пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в дополнение к диете, для снижения концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина (общего-ХС), холестерина липопротеинов, не являющихся липопротеинами высокой плотности (ХС-ЛПнеВП), аполипопротеина В (Апо В), триглицеридов (ТГ) и липопротеина а (ЛПа) и повышения концентраций холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и аполипопротеина А-1 (Апо А-1). Препарат Пралуэнт показан:
в комбинации со статинами (ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы) в сочетании или без сочетания с другой липид-модифицирующей терапией при невозможности достижения у пациентов целевой концентрации ХС-ЛПНП при приеме максимально допустимой дозы статинов;
в монотерапии или как дополнение к другой, не содержащей статинов липид-модифицирующей терапии, у пациентов с непереносимостью статинов или при наличии противопоказаний к их применению.
Влияние препарата Пралуэнт на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность в настоящее время не установлено.
Снижение уровня холестерина
Состав
В одном шприце/шприц-ручке с дозировкой 75 мг/мл содержится:
активное вещество: алирокумаб - 75,0 мг;
вспомогательные вещества: L-гистидин и L-гистидина гидрохлорида моногидрат - 1,241* мг, сахароза - 100,0 мг, полисорбат-20 - 0,1 мг, вода для инъекций - до 1,0 мл.
раствор для п/к введ
раствор для п/к введ
Беременным и кормящим
Беременность
Отсутствуют данные по применению препарата Пралуэнт у беременных женщин.
Ожидается, что алирокумаб, как и другие антитела класса IgG, проникает через плацентарный барьер.
Во время беременности применение препарата Пралуэнт не рекомендуется.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, проникает ли алирокумаб в грудное молоко у человека.
В связи с тем, что многие лекарственные препараты, и в том числе иммуноглобулины, проникают в грудное молоко у человека, применение препарата Пралуэнт у женщин в период грудного вскармливания не рекомендуется. При необходимости применения препарата Пралуэнт в данный период следует прекратить грудное вскармливание.
Детям
Безопасность и эффективность применения препарата Пралуэнт у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата Пралуэнт не требуется (см. раздел «Особые указания)».
Печеночная недостаточность
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата Пралуэнт не требуется. Данные по применению препарата Пралуэнт у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют.
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата Пралуэнт не требуется. Данные по применению препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени ограничены.
Масса тела
Не требуется коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела пациентов.
Правила введения препарата
Препарат Пралуэнт применяют в виде подкожных инъекций, проводимых в области бедра, живота или плеча, с помощью одноразовой предварительно заполненной шприц-ручки или одноразового предварительно заполненного шприца.
Рекомендуется менять места инъекций при проведении каждой инъекции.
Препарат Пралуэнт не следует вводить в области активных кожных заболеваний или повреждений, таких как солнечные ожоги, кожная сыпь, воспаления кожи или кожные инфекции.
Не следует вводить препарат Пралуэнт в то же место, в которое вводились другие лекарственные препараты.
Пожилым
Данные о применении алирокумаба у пациентов старше 75 лет ограничены. В контролируемых исследованиях 1158 пациентов (34,7%), получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте >65 лет, и 241 пациент (7,2 %), получавших препарат Пралуэнт, были в возрасте >75 лет. Значимых различий в безопасности и эффективности препарата Пралуэнт с увеличением возраста не наблюдалось.
Почечная недостаточность
В клинических исследованиях количество пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин/1,73 м2) было ограничено. Препарат Пралуэнт следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (см. раздел «С осторожностью»).
Печеночная недостаточность
Исследований алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводились. Препарат Пралуэнт следует применять с осторожностью у данной категории пациентов (см. раздел «С осторожностью»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Препарат Пралуэнт не влияет или почти не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к алирокумабу или какому-либо вспомогательному веществу препарата.
Беременность (эффективность и безопасность не установлены).
Период грудного вскармливания (эффективность и безопасность не установлены).
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью
Почечная недостаточность тяжелой степени.
Печеночная недостаточность тяжелой степени.
Побочные эффекты
Со стороны иммунной системы: редко: - гиперчувствительность, аллергический васкулит.
Со стороны дыхательной системы: часто - субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей, включая боль в ротоглотке, ринорею, чихание.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд; редко - крапивница, монетовидная экзема.
Прочие: часто - реакции в месте введения препарата, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отек, боль/болезненную чувствительность.
Взаимодействие
Влияние алирокумаба на другие лекарственные средства
Так как алирокумаб является биологическим веществом, не ожидается каких-либо фармакокинетических эффектов алирокумаба на другие лекарственные препараты.
В клинических исследованиях при применении алирокумаба в комбинации с аторвастатином или розувастатином не наблюдалось каких-либо значимых изменений концентраций статинов в крови при повторных введениях алирокумаба, что указывает на то, что алирокумаб не влияет на изоферменты цитохрома Р450 (главным образом, изоферменты CYP3A4 и CYP2C9) и белки-транспортеры, такие как Р-гликопротеин (P-gp) и ОАТР (белок транспортер органических анионов).
Влияние других лекарственных средств на алирокумаб
Статины и другая липид-модифицирующая терапия, как известно, повышают синтез PCSK9, белка, являющегося мишенью алирокумаба. Повышение концентрации PCSK9 может привести к уменьшению системной экспозиции алирокумаба. Однако это не влияет на продолжительность действия препарата при применении алирокумаба 1 раз в 2 недели.
Как принимать, курс приема и дозировка
Начальная доза препарата Пралуэнт составляет 75 мг, которую вводят подкожно 1 раз в 2 недели. У пациентов, которым требуется большее снижение концентрации ХС-ЛПНП (> 60 %), начальная доза препарата Пралуэнт может составлять 150 мг, которую также вводят подкожно 1 раз в 2 недели.
Дозу препарата Пралуэнт следует подбирать индивидуально на основании таких параметров как исходные значения ХС-ЛПНП, цели терапии и ответ пациента на лечение. Концентрации липидов в крови можно оценивать через 4 недели после начала лечения или титрования дозы и проводить соответствующую коррекцию дозы.
В случае пропуска дозы пациент должен получить инъекцию, как можно скорее, и затем продолжить лечение через 2 недели со дня пропущенной дозы.
Особые группы пациентов
Передозировка
В контролируемых клинических исследованиях не было выявлено никаких изменений безопасности при более частом введении доз, чем рекомендованный режим дозирования 1 раз в 2 недели.
Специальные указания
Аллергические реакции
В клинических исследованиях сообщалось о развитии генерализованных аллергических реакциях, включая зуд; также имелись сообщения о редких и иногда серьезных случаях аллергических реакций, таких как реакции гиперчувствительности, монетовидная экзема, крапивница и аллергический васкулит.
При появлении симптомов и признаков серьезных аллергических реакций лечение препаратом Пралуэнт должно быть прекращено и следует начать проведение соответствующей симптоматической терапии.
Влияние на фертильность
Данные о неблагоприятном воздействии алирокумаба на фертильность отсутствуют.
Условия хранения
Хранить при температуре от 2°С до 8°С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Фармакологическое действие
Полностью гуманизированное моноклональное антитело [изотип иммуноглобулинов G1 (IgG1)], мишенью которого является фермент пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексин типа 9 (PCSK9). Алирокумаб производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием суспензионной культуры клеток яичника китайского хомячка.
Алирокумаб имеет молекулярную массу приблизительно 146 кДа.
PCSK9 связывается с рецепторами ЛПНП (Р-ЛПНП) на поверхности гепатоцитов, способствуя деградации Р-ЛПНП в печени. Р-ЛПНП являются главными рецепторами, которые выводят из системного кровотока циркулирующие ЛПНП, поэтому уменьшение количества Р-ЛПНП при связывании их с PCSK9 приводит к повышению концентрации Хc-ЛПНП в крови. Ингибируя связывание PCSK9 с Р-ЛПНП, алирокумаб увеличивает количество Р-ЛПНП для выведения ЛПНП, снижая, таким образом, концентрации Хc-ЛПНП в крови.
Р-ЛПНП также связывают богатые триглицеридами (ТГ) ремнантные ЛПОНП и ЛППП. Поэтому лечение алирокумабом может снижать концентрации этих ремнантных липопротеинов, о чем свидетельствует их уменьшение в аполипопротеине В (Апо В), холестерине липопротеинов, не являющихся липопротеинами высокой плотности (Хc-ЛПнеВП) и ТГ.
Алирокумаб также снижает концентрации липопротеинов а (ЛП(а)), являющихся формой ЛПНП, которые связаны с аполипопротеином (а). Однако было показано, что Р-ЛПНП имеют низкую аффинность к ЛП(а), в связи с чем точный механизм, с помощью которого алирокумаб снижает ЛП(а), полностью не установлен.
В генетических исследованиях, проведенных у человека, были выявлены разновидности гена PCSK9 с мутациями потери или повышения функции. У пациентов с одним аллелем PCSK9 с мутацией потери функции отмечались более низкие концентрации Хс-ЛПНП, которые коррелировали со значительно более низкой частотой развития ИБС.
У некоторых пациентов были выявлены мутации потери функции в двух аллелях, и у них отмечались очень низкие концентрации Хс-ЛПНП в крови с концентрациями в крови Хс-ЛПВП и ТГ в нормальном диапазоне. Наоборот, мутации повышения функции в гене PCSK9 были выявлены у пациентов с повышенными концентрациями Хс-ЛПНП в крови и клиническим диагнозом семейной гиперхолестеринемии.
Наблюдательный анализ показал, что без лечения концентрации Хс-ЛПНП в крови у пациентов с мутациями повышения функции в гене PCSK9 находились в диапазоне, подобном наблюдавшемуся у пациентов с более часто встречающимися мутациями, вызывающими гетерозиготную форму семейной гиперхолестеринемии (такими как мутации в гене Р-ЛПНП), демонстрируя центральную роль фермента PCSK9 в метаболизме Хс-ЛПНП и его концентрациях в крови.
В многоцентровом двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 14 недель 13 пациентов с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемией, связанной с мутацией повышения функции в гене PCSK9, были рандомизированы в 2 группы: группу, получающую алирокумаб в дозе 150 мг 1 раз в 2 недели, и группу, получающую плацебо.
Среднее значение концентрации Хс-ЛПНП в крови составляло 151.5 мг/дл. На второй неделе лечения среднее значение снижения исходной концентрации Хс-ЛПНП в крови составило 62.5% в группе пациентов, получавших алирокумаб, по сравнению с 8.8% у пациентов, получавших плацебо. На 8-й неделе лечения среднее значение снижения концентрации Хс-ЛПНП в крови от исходного значения у всех пациентов, получавших алирокумаб, составило 72.4%.
Большое количество исследований, проведенных у человека и животных, продемонстрировали центральную роль, которую играют повышенные концентрации Хс-ЛПНП в крови в начале и при прогрессировании атеросклероза.
Другие липопротеины, содержащие Апо В-100, особенно богатые триглицеридами ремнантные липопротеины (образовавшиеся из ЛПОНП и ЛППП) и ЛП(а), также считаются способствующими развитию атеросклероза. Однако проведенные до настоящего времени исследования не выявили независимого влияния снижения концентраций этих липопротеинов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.
В исследованиях in vitro алирокумаб не индуцировал антитело-зависимую клеточно-опосредованную токсичность и комплемент-зависимую цитотоксичность (Fc-опосредованную эффекторную функцию), как в присутствии, так и в отсутствии PCSK9. У алирокумаба, связанного с PCSK9, не наблюдалось образования нерастворимых иммунных комплексов, способных связывать протеины комплемента.
Фармакокинетика
После п/к введения в дозе 50-300 мг среднее время достижения Cmax алирокумаба в сыворотке крови составляло 3-7 дней. Фармакокинетика алирокумаба после однократного п/к введения в дозе 75 мг в область живота, бедра или плеча была подобной. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей абсолютная биодоступность алирокумаба после п/к введения составляла 85%.
Незначительно большее (2.1-2.7-кратное), чем пропорциональное дозе, увеличение концентраций алирокумаба, наблюдалось при двукратном увеличении дозы с 75 мг до 150 мг 1 раз в 2 недели.
Равновесное состояние достигалось после введения 2-3 доз с двукратным коэффициентом накопления.
После в/в введения Vd алирокумаба составлял 0.04-0.05 л/кг, что указывает на распределение алирокумаба, главным образом, в системе кровообращения.
Предполагается, что алирокумаб расщепляется на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.
У алирокумаба наблюдались 2 фазы выведения. В низких концентрациях элиминация происходит преимущественно через насыщаемую связь с мишенью (PCSK9), в то время как при более высоких концентрациях элиминация алирокумаба происходит преимущественно через ненасыщаемый протеолитический путь.
По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей средний Т1/2 алирокумаба составлял 17-20 дней у пациентов, получавших алирокумаб в монотерапии подкожно в дозах 75 мг 1 раз в 2 недели или 150 мг 1 раз в 2 недели. При одновременном применении со статинами средний Т1/2 алирокумаба составлял 12 дней.
Производитель
Санофи Винтроп Индустрия, Франция
