Акласта Инструкция по применению
Код ATX
M05BA08 Золедроновая кислота
Действующее вещество
Золедроновая кислота*(Acidum zoledronicum)
Показания к применению
постменопаузный остеопороз (для снижения риска переломов бедренной кости, позвонков и вневертебральных переломов; для увеличения минеральной плотности кости);профилактика новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости;остеопороз у мужчин;профилактика и лечение остеопороза, вызванного применением ГКС;профилактика постменопаузного остеопороза (у пациенток с остеопенией);костная болезнь Педжета.
Прозрачный бесцветный раствор
Способ применения и дозы
В/в, с помощью клапанной инфузионной системы, обеспечивающей постоянную скорость инфузии, в течение не менее 15 мин. Перед введением препарата Акласта следует обеспечить адекватную гидратацию организма. Это особенно важно для пациентов в возрасте старше 65 лет, а также у больных, получающих терапию диуретиками.Для лечения постменопаузного остеопороза у женщин и остеопороза у мужчин рекомендуемая доза препарата Акласта составляет 5 мг (содержимое одного флакона препарата— 100 мл раствора) в/в 1 раз в год. Если поступление в организм кальция и витамина D с пищей недостаточно, пациентам следует дополнительно назначить препараты кальция и витамина D.Для профилактики повторных переломов у больных с переломами проксимального отдела бедренной кости рекомендуемая доза препарата Акласта составляет 5 мг (содержимое одного флакона препарата— 100 мл раствора) в/в 1 раз в год. Пациентам с недавним (до 90 дней) переломом проксимального отдела бедренной кости рекомендуется за 2 нед до инфузии препарата Акласта однократно принять витамин D в высоких дозах (от 50000 до 125000 ME перорально или в/м). После однократного применения витамина D в высоких дозах больным рекомендуется в течение 14 дней до инфузии препарата Акласта ежедневно принимать внутрь препараты кальция (1000 мг/сут) и витамина D (800 ME/сут). После инфузии в течение года пациентам также следует принимать препараты кальция и витамина D.По данным клинических исследований, наилучшие результаты по увеличению минеральной плотности костной ткани были достигнуты при введении препарата Акласта в период от 6 до 12 нед после хирургического вмешательства по поводу перелома бедренной кости. Для лечения остеопороза, вызванного применением ГКС, рекомендуемая доза препарата Акласта составляет 5 мг (содержимое одного флакона препарата— 100 мл раствора) в/в 1 раз в год. Если поступление в организм кальция и витамина D с пищей недостаточно, пациенткам с остеопорозом следует дополнительно назначить препараты кальция и витамина D.Для профилактики постменопаузного остеопороза рекомендуемая доза препарата Акласта составляет 5 мг (содержимое одного флакона препарата— 100 мл раствора) в/в 1 раз в 2 года. Для принятия решения о необходимости проведения повторной инфузии должна проводится ежегодная оценка риска возникновения переломов и оценка клинического о?
Противопоказания
повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам и другим компонентам препарата;беременность;период лактации (грудное вскармливание);детский и подростковый возраст до 18 лет (т.к. безопасность и эффективность применения препарата Акласта у данной категории пациентов не изучались);тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию;тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин), т.к. достаточного клинического опыта применения препарата у данной категории пациентов нет.
Побочные эффекты
Лечение различных видов остеопороза, костной болезни Педжета и профилактика новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости. При в/в введении 5 мг препарата Акласта 1 раз в год для лечения постменопаузного остеопороза у женщин, остеопороза у мужчин, для профилактики новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости, для профилактики и лечения остеопороза, вызванного применением ГКС и для лечения костной болезни Педжета большинство нежелательных явлений (НЯ) были слабо или умеренно выраженными. После в/в введения препарата Акласта у данных больных наиболее часто наблюдались следующиеНЯ: длительностью обычно не более 3 дней («постдозные» симптомы)— лихорадка (18,1%), миалгии (9,4%), гриппоподобный синдром (7,8%), артралгии (6,8%), головная боль (6,5%). Большинство вышеназванных НЯ, отмечавшихся в течение 3 дней после введения препарата, были слабо или умеренно выраженными. При повторном введении препарата выраженность данных НЯ значительно уменьшалась. Ниже представлены НЯ, возможно связанные (по мнению лечащих врачей) с применением препарата для лечении различных видов остеопороза, костной болезни Педжета и для профилактики новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости.Частота развития данных НЯ, оценивалась следующим образом: очень часто (?1/10); часто (?1/100, <1/10); нечасто (?1/1000, <1/100); редко (?1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.Со стороны нервной системы: часто— головная боль, головокружение; иногда— заторможенность*, парестезия, сонливость, тремор, обморок.Со стороны органов чувств: иногда— конъюнктивит, боль в глазах, вертиго; редко— увеит*, эписклерит, ирит.Со стороны дыхательной системы: иногда— одышка*, кашель.Со стороны пищеварительной системы: часто— тошнота, рвота, диарея; иногда— анорексия*, снижение аппетита, диспепсия*, боль в животе*, сухость во рту, эзофагит*, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в верхних отделах живота, запоры.Со стороны кожи и подкожной клетчатки: иногда— сыпь, гипергидроз*, зуд, эритема.Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто— артралгии*, миалгии*; боли в костях, боли в спине и конечностях; иногда— боль в области шеи, отек в области суставов*, мышечные спазмы, боль в области плечевого пояса, боль в области грудной клетки* мышечно-скелетного происхождения, слабость в мышцах, скованность в мышцах*и суставах*, артриты, мышечно-скелетные боли.Со стороны мочевыделительной системы: иногда— повышение уровня креатинина крови, поллакиурия, протеинурия.Со стороны системы кроветворения: иногда— анемия.Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда— повышение АД, внезапное покраснение лица.Инфекции и инвазии: иногда— грипп, назофарингит.Со стороны организма в целом: очень часто— повышение температуры; часто— гриппоподобный синдром, озноб, повышенная утомляемость*, астения, боль*, общее недомогание; нечасто— периферические отеки, чувство жажды*, повышенная возбудимость*, боль в груди (не связанная с заболеваниями сердца). *Примечание: в отдельных исследованиях частота данных НЯ увеличивалась следующим образом: очень часто— миалгии, артралгии, повышенная утомляемость, боль;часто— заторможенность, одышка, диспепсия, эзофагит, боль в животе, гипергидроз, скованность в мышцах, отек в области суставов, боль в области грудной клетки мышечно-скелетного происхождения, скованность в суставах, анорексия, чувство жажды, повышенная возбудимость; нечасто— увеит.В ходе отдельных исследований были зарегистрированы следующие НЯ, частота развития которых в группе препарата Акласта была ниже, чем у больных, не получавших препарат: покраснение глаз, повышение содержания С-реактивного белка, гипокальциемия, вкусовые нарушения, зубная боль, гастрит, ощущение сильного сердцебиения, реакции в месте введения препарата.При применении препарата Акласта у пациенток с постменопаузным остеопорозом общая частота развития фибрилляции предсердий на фоне терапии препаратом Акласта составляла 2,5% (96 человек из 3862) по сравнению с 1,9% (75 из 3852 больных) у больных, не получавших лечение препаратом (группа плацебо). У 1,3% больных (51 пациентка из 3862), получавших препарат Акласта, и у 0,6% (22 человека из 3852) в группе плацебо данное нежелательное явление было расценено как серьезное. Причина повышения частоты фибрилляции предсердий на фоне терапии препаратом Акласта в данном исследовании не установлена. Повышение частоты фибрилляции предсердий в сравнении с плацебо, отмеченное в данном исследовании, не было обнаружено в других клинических исследованиях золедроновой кислоты.Профилактика постменопаузного остеопорозаПри применении препарата Акласта для профилактики постменопаузного остеопороза (ПМО) общий профиль безопасности препарата был сравним с таковым при лечении ПМО, за исключением НЯ, возникавших в течение 3 дней после инфузии: боль, лихорадка, озноб, миалгия, тошнота, головнаяболь, повышенная утомляемость, артралгия, частота которых была выше у женщин, получавших препарат для профилактики ПМО. Большинство этих НЯ были легкой или средней степени выраженности и проходили в течение 3 дней после проявления. При повторном введении препарата выраженность данных НЯ значительно уменьшалась.Ниже представлены НЯ, возможно связанные с применением препарата для профилактика ПМО (по мнению лечащих врачей):1) НЯ, отмечавшиеся более чем 1 раз при введении препарата Акласта для профилактики ПМО и не зарегистрированные при применении препарата для лечении различных видов остеопороза, костной болезни Педжета и для профилактика новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости;2) НЯ, частота которых была выше у женщин, получавших препарат для профилактики ПМО (по сравнению с другими категориями больных).Частота развития данных НЯ оценивалась следующим образом: очень часто (?1/10); часто (?1/100,<1/10); нечасто (?1/1000, <1/100).Психические нарушения: иногда— тревога.Со стороны нервной системы: очень часто— головная боль; часто— тремор, заторможенность; нечасто— пониженная чувствительность, нарушения вкуса.Со стороны органа зрения: часто— конъюнктивит, боль в глазах, ирит; нечасто— нечеткое зрение.Со стороны пищеварительной системы: очень часто— тошнота; часто— анорексия, боль в животе, боль в верхних отделах живота, запор.Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто— повышенное потоотделение в ночное время.Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто— миалгии; часто— костно-мышечные боли, спазм мышц, боль в области грудной клетки мышечно-скелетного происхождения, боль в области челюсти, боль в области шеи; нечасто— боль в боку.Со стороны организма в целом и реакции в месте введения препарата: очень часто— боль, озноб; часто— периферические отеки, реакции в месте введения препарата, некардиальная боль в области грудной клетки.Изменение результатов лабораторных исследованийУ пациенток с постменопаузным остеопорозом на фоне применения препарата Акласта в 0,2% случаев отмечалось снижение концентрации кальция (<1,87 ммоль/л) в сыворотке крови, клинических признаков гипокальциемии при этом не наблюдалось.При применении препарата у больных с переломами бедренной кости, при остеопорозе у мужчин и остеопорозе, вызванном приемом ГКС, не отмечалось снижение концентрации кальция в плазме крови <1,87 ммоль/л.При применении препарата у больных для профилактики постменопаузного остеопороза не отмечалось снижение концентрации кальция в плазме крови <1,87 ммоль/л. У пациентов с болезнью Педжета приблизительно в 1% случаев обнаруживалась преходящая гипокальциемия, сопровождавшаяся клиническими проявлениями.Нарушения функций почек. При в/в введении бисфосфонатов, включая золедроновую кислоту, отмечались случаи нарушения функции почек, проявлявшиеся повышением концентрации креатинина крови и в редких случаях— острой почечной недостаточностью. Нарушение функции почек на фоне применения золедроновой кислоты наблюдалось у больных с наличием либо почечной патологии в анамнезе, либо дополнительных факторов риска (например онкологических заболеваний, требующих проведения химиотерапии, применения нефротоксических препаратов, диуретиков или тяжелой дегидратации). Большинство таких пациентов получали терапию золедроновой кислотой в дозе 4 мг каждые 3–4 нед, однако в ряде случаев нарушение функции почек отмечалось после однократного применения золедроновой кислоты. При терапии препаратом Акласта в течение 3 лет у больных постменопаузным остеопорозом частота повышения содержания креатинина в плазме крови и развития почечной недостаточности не отличалась от таковой при применении плацебо. У пациенток, получавших препарат Акласта, несколько чаще наблюдалось преходящее повышение концентрации креатинина крови в течение 10 дней после инфузии по сравнению с плацебо (1,8 и 0,8% соответственно).При применении препарата Акласта в течение 2 лет у мужчин с остеопорозом частота изменения клиренса креатинина и развития нарушений функции почек была сходной с таковой в группе алендроновой кислоты.У больных с остеопорозом, вызванным применением ГКС, на фоне терапии препаратом Акласта частота изменения клиренса креатинина и развития нарушений функции почек была сходной с таковой в группе ризедроновой кислоты. Реакции в месте введения препарата. При применении препарата Акласта у пациенток с постменопаузным остеопорозом в 0,7% случаев отмечались покраснение, отечность и /или болезненность в месте введения.У больных с переломами бедренной кости частота развития реакций в месте введения препарата была сравнимой с таковой в группе плацебо. При лечении остеопороза у мужчин частота развития реакций в месте введения препарата Акласта составляла 2,6% (по сравнению с 1,4% в группе алендроновой кислоты). У больных с остеопорозом, вызванным применением ГКС, не отмечалось реакций в месте введения препарата. При применении препарата для профилактики постменопаузного остеопороза частота развития реакций в месте введения препарата Акласта составляла 1,1% (по сравнению с 2,0% в группе плацебо).Остеонекроз челюсти. Случаи развития остеонекроза (наиболее часто – челюсти) имели место в основном у онкологических пациентов, получающих лечение бисфосфонатами, после экстракции зуба или иных стоматологических манипуляций. У большинства больных были симптомы местного инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит. В клинических исследованиях у больных с остеопорозом случай остеонекроза челюсти имел место у 1 пациентки, принимавшей препарат Акласта, и у 2 больных, принимавших плацебо. Во всех трех случаях отмечалось разрешение процесса. При применении препарата Акласта у больных с переломами бедренной кости, при остеопорозе у мужчин и остеопорозе, вызванном приемом ГКС, а также при применении препарата для профилактики постменопаузного остеопорозанеотмечалосьслучаев развития остеонекроза челюсти.Отдельные сообщения о нежелательных явленияхНа фоне терапии препаратом Акласта в клинической практике отмечались следующие НЯ без указаний на причинно-следственную связь с применением препарата (частота НЯ не установлена): реакции гиперчувствительности, включая в редких случаях бронхообструкцию, крапивницу, ангионевротический отек и отдельные сообщения о развитии анафилактических реакций, в т.ч. анафилактического шока. В редких случаях при применении препарата Акласта в клинической практике у пациентов отмечались нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, требующую проведения гемодиализа, особенно у больных с наличием либо почечной патологии в анамнезе, либо дополнительных факторов риска (например при сопутствующей терапии нефротоксическими препаратами, диуретиками или при тяжелой дегидратации).В очень редких случаях сообщалось о развитии следующих НЯ: дегидратация вследствие лихорадки, рвоты и диареи, возникающих после введения препарата; выраженное снижение АД у пациентов с факторами риска, остеонекроз челюсти, склерит и воспаление в области глазницы.
Взаимодействие с другими препаратами
Специальных исследований по изучению взаимодействия золедроновой кислоты с другими лекарственными препаратами не проводилось. Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и не влияет на изоферменты цитохрома Р450 человека in vitro.Золедроновая кислота характеризуется невысокой степенью связывания с белками плазмы (приблизительно 43–55%); взаимодействие вследствие вытеснения препаратов с высокой степенью связывания с белками из мест связывания маловероятно.Золедроновая кислота выводится почками. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Акласта с препаратами, способными оказывать значимое влияние на функцию почек (например с аминогликозидами), и препаратами, вызывающими дегидратацию (например с диуретиками). У пациентов с нарушениями почечной функции при применении препарата Акласта вместе с препаратами, которые выводятся преимущественно почками, возможно повышение системной биодоступности данных лекарственных средств.Фармацевтическое взаимодействие и совместимостьРаствор препарата Акласта несовместим с растворами, содержащими кальций (например в одной системе для в/в капельного введения).
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие — ингибирующее костную резорбцию.
Фармакодинамика
Золедроновая кислота, представитель класса аминобисфосфонатов, действует преимущественно на костную ткань, подавляет активность остеокластов и резорбцию костной ткани. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. После в/в введения золедроновая кислота быстро перераспределяется в костную ткань и, подобно другим бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах ремоделирования. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС); при этом не исключается возможность других механизмов действия препарата. Продолжительный период действия препарата определяется высоким аффинитетом к активному центру ФПС и выраженнымсродством к минерализованной костной ткани. На экспериментальных моделях ускоренной остеорезорбции, показано, что золедроновая кислота значительно ингибирует костную резорбцию без нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани, дозозависимо уменьшает активность остеокластов и частоту активации новых очагов ремоделирования как в трабекулярной, так и в кортикальной (Гаверсовой) части кости, не вызывая образования волокнистой костной ткани и аберрантной аккумуляции остеоида. За исключением высокого антирезорбтивного действия, влияние золедроновой кислоты на костную ткань сходно с таковым для других бисфосфонатов.При применении препарата Акласта у больных с постменопаузным остеопорозом (значения Т-критерия минеральной плотности костной ткани шейки бедра— менее 2,5) отмечалось статистически достоверное снижение риска вертебральных переломов на 70% к концу 3-го года лечения, а также уменьшение риска развития одного или более новых/повторных переломов и умеренных/тяжелых переломов позвонков на 60–70%. У пациенток с остеопорозом в возрасте 75 лет и старше при лечении препаратом Акласта достигалось снижение риска развития вертебральных переломов на 61%.При лечении препаратом Акласта относительный риск развития невертебральных переломов любой локализации, (включая переломы фаланг пальцев, и костей лицевой части черепа) снижался на 33%. При применении препарата в течение 3 лет у пациенток с постменопаузным остеопорозом отмечалось увеличение минеральной плотности костной ткани (МПК) поясничных позвонков, бедренной кости в целом, в области шейки бедренной кости и дистального отдела лучевой кости в среднем, на 6,9; 6; 5 и 3,2% соответственно.На фоне терапии препаратом Акласта в течение 1 года у больных с постменопаузным остеопорозом наблюдалось снижение активности костного изофермента ЩФ, N-терминального пропептида коллагена I типа (PINP) и ?-С-концевых телопептидов крови до пременопаузного значения. При повторных введениях препарата в течение 3 лет не было отмечено дальнейшего снижения в крови содержания маркеров ремоделирования костной ткани. Применение препарата Акласта в течение 3 лет существенно снижало темпы потери роста у пациенток, а также способствовало сокращению периода иммобилизации у женщин в постменопаузе с остеопорозом и вертебральными переломами, в т.ч. за счет снижения интенсивности болевого синдрома.При введении препарата больным (мужчинам и женщинам) с переломами проксимального отдела бедренной кости (возникшими вследствие минимальной травмы и требовавшими хирургического вмешательства) отмечалось снижение частоты последующих остеопоротических переломов любой локализации на 35% по сравнению с плацебо (из них клинически значимых вертебральных переломов— на 46%, невертебральных переломов— на 27%).При применении препарата Акласта у данной категории больных относительный риск летальных исходов (независимо от их причины) снижался на 28%. У больных с переломами бедренной кости при применении препарата Акласта в течение 2 лет отмечалось увеличение МПК бедренной кости в целом и в области шейки бедренной кости на 5,4 и 4,3% соответственно.При применении препарата 1 раз в год у мужчин с первичным (сенильным) или вторичным (при гипогонадизме) остеопорозом в течение 2 лет отмечалось выраженное повышение МПК поясничных позвонков.У пациентов с остеопорозом, вызванным применением ГКС, терапия препаратом Акласта также значительно увеличивала МПК, не оказывая отрицательного влияния на структуру костной ткани и минерализацию. При применении препарата Акласта для профилактики постменопаузного остеопороза 1 раз в 2 года у женщин с остеопенией и длительностью постменопаузы менее и более 5 лет отмечалось повышение МПК поясничных позвонков на 6,3 и 5,4% соответственно. При введении препарата 1 раз в 2 года МПК бедренной кости увеличилась на 4,7 и 3,2% у женщин с длительностью постменопаузы менее и более 5 лет соответственно.У женщин с различной длительностью постменопаузы при введении препарата Акласта 1 раз в 2 года отмечалось снижение концентрации?-С-концевых телопептидов крови на 44–46% (до пременопаузного уровня) и N-терминального пропептида коллагена I типа (PINP) на 55–40%.При лечении препаратом Акласта пациентов с костной болезнью Педжета отмечался статистически достоверный, быстрый и длительный терапевтический ответ, нормализация костного обмена и активности ЩФ в плазме крови.Препарат также высоко эффективен у пациентов, получавших ранее лечение пероральными бисфосфонатами.Установлено, что у большинства больных при применении золедроновой кислоты терапевтический ответ сохраняется на протяжении всего периода лечения (около 2 лет). Выраженное снижение болевого синдрома на 6-м мес после однократного введения препарата Акласта в дозе 5 мг сравнимо с анальгезирующим эффектом ризедроновой кислоты в дозе 30 мг/сут.У больных с постменопаузным остеопорозом и костной болезнью Педжета золедроновая кислота не влияет на качественное состояние нормальной костной ткани, не нарушает процессов костного ремоделирования и минерализации и способствует сохранению нормальной трабекулярной архитектоники кости.
Фармакокинетика
Данные по фармакокинетике получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата. После начала введения препарата концентрация золедроновой кислоты в плазме крови быстро увеличивается, достигая максимума в конце инфузии. После окончания инфузии происходит быстрое уменьшение содержания золедроновой кислоты в плазме крови (до уровня <10% от Cmax— через 4 ч и до <1% от Cmax— через 24 ч), затем в течение длительного периода в плазме крови сохраняется низкая концентрация препарата (не превышающая 0,1% от Cmax).Золедроновая кислота выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение из системного кровотока с T1/2 0,24 ч (?-фаза) и 1,87 ч (?-фаза) и длительная фаза с конечным T1/2, составляющим 146 ч (?-фаза). Быстрое снижение концентрации препарата (?- и ?-фазы) в плазме крови, возможно связано с быстрым распределением золедроновой кислоты в костной ткани и выведением ее почками. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не метаболизируется и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается (39±16)% введенной дозы. Остальное количество препарата связывается исключительно с костной тканью, после чего наблюдается медленное высвобождение золедроновой кислоты обратно из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет (5,04±2,5) л/ч и не зависит от дозы, пола, возраста, расы и массы тела пациента. Установлено, что вариабельность плазменного клиренса золедроновой кислоты у одного и того же больного и у разных пациентов составляет соответственно 36 и 34%. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин ведет к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на биодоступность препарата. Связывание золедроновой кислоты с белками плазмы невысокое (43–55%) и не зависит от ее концентрации. Фармакокинетика в особых клинических случаях Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с Cl креатинина и составляет (75±33)% от Cl креатинина, средние значения которого составили (84±29) мл/мин (диапазон— 22–143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в фармакокинетическое исследование. Небольшое увеличение AUC (30–40%) при легких и умеренных нарушениях функции почек, по сравнению с нормой, и отсутствие кумуляции препарата при многократном введении независимо от функции почек, позволяют считать, что нет необходимости в коррекции дозы золедроновой кислоты при легком (Cl креатинина— 50–80 мл/мин) и умеренном (Cl креатинина— 30–50 мл/мин) нарушении функции почек.
Нозологическая классификация (МКБ-10)
M80 Остеопороз с патологическим переломомM81.0 Постменопаузный остеопорозM81.4 Лекарственный остеопорозM81.9 Остеопороз неуточненныйM88 Болезнь Педжета (костей) [деформирующий остеит]M89.9 Болезнь костей неуточненнаяS72 Перелом бедренной кости
.184_185.webp "Аналог Акласта: Золерикс")
