5-Фторурацил Инструкция по применению
Код ATX
L01BC02 Фторурацил
Владелец РУ
Фармасинтез-Норд АО
Действующее вещество
Фторурацил* (Fluorouracil*)
Показания к применению
Паллиативное лечение колоректального рака и рака молочной железы; лечение рака желудка, поджелудочной железы, предстательной железы, яичников, мочевого пузыря, головы и шеи — либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с лучевой терапией и/или другими химиотерапевтическими средствами.
Ниже перечислены основные схемы химиотерапии с применением фторурацила.
Рак молочной железы
Фторурацил + циклофосфамид + доксорубицин, циклофосфамид + эпирубицин, циклофосфамид + доксорубицин + винкристин + преднизон, циклофосфамид + метотрексат + фторурацил (при запущенных заболеваниях, а также в качестве вспомогательного средства).
Несколько исследований адъювантной химиотерапии продемонстрировали умеренное снижение риска рецидива у пациентов с первичным операбельным раком молочной железы.
Наиболее распространенным режимом химиотерапии является комбинация циклофосфамид + метотрексат + фторурацил у пациентов, отрицательных по рецепторам эстрогенов, с добавлением тамоксифена у пациентов, положительных по рецепторам эстрогенов. Режим, включающий комбинацию фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид в качестве адъювантной химиотерапии, также оказался эффективным, хотя и с риском развития кардиотоксичности со стороны доксорубицина.
Рак желудка
Фторурацил + доксорубицин + митомицин.
Рак поджелудочной железы
Фторурацил + доксорубицин + митомицин, фторурацил + митомицин + стрептозотоцин.
Рак мочевого пузыря
Фторурацил в виде монотерапии, фторурацил + доксорубицин, фторурацил + доксорубицин + цисплатин, фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид, фторурацил + метотрексат + циклофосфамид + винкристин.
Рак предстательной железы
Фторурацил в виде монотерапии, фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид.
Рак головы и шеи
Фторурацил + цисплатин, фторурацил + карбоплатин.
Рак яичника
Фторурацил + гексаметилмеламин + циклофосфамид + доксорубицин.
Колоректальный рак
Сравнение, проведенное у пациентов, получавших послеоперационную адъювантную химиотерапию и только лечебную хирургическую резекцию, показало улучшение показателей ответа и общее улучшение безрецидивной выживаемости в пользу адъювантной химиотерапии. Эффективные методы лечения включали комбинацию фторурацила и других химиотерапевтических средств (например, семустин и винкристин) и применение фторурацила с модуляцией кальция фолинатом у пациентов с раком толстой кишки стадии В и С по Дьюку.
Отсутствуют исследования, показывающие, что злокачественная меланома, карцинома почек, лейкозы и лимфомы, саркомы мягких тканей и костей, бронхогенная карцинома, опухоли головного мозга и метастазы в ЦНС в значительной степени отвечают на терапию фторурацилом.
Инъекция фторурацила не предназначена для профилактического применения.
Способ применения и дозы
В/в, в/а, путем в/в инфузии или инъекции, соблюдая осторожность, чтобы избежать экстравазации. Дозировка обычно зависит от веса пациента, для получения оптимального терапевтического результата с минимальными побочными эффектами дозировка должна основываться на клинической и гематологической реакции и переносимости пациента.
Меры предосторожности
Фторурацил должен назначаться только врачом или применяться под наблюдением врача, который хорошо знаком с применением сильных антиметаболитов.
Фторурацил необходимо применять с особой осторожностью у пациентов групп высокого риска, которые недавно перенесли операцию, имели в анамнезе облучение в высоких дозах областей, содержащих костный мозг (в т.ч. таз, позвоночник, ребра), или ранее применяли другое химиотерапевтическое средство, вызывающее миелосупрессию, имеют широко распространенное поражение костного мозга метастазами опухолей, или у которых нарушена функция печени или почек. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии включают инфекции. Вирусные, бактериальные, грибковые и/или паразитарные инфекции, как локализованные, так и системные, могут быть связаны с применением фторурацила в монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессивными ЛС. Эти инфекции могут протекать в легкой форме, но могут быть тяжелыми, а иногда и смертельными.
Лечение фторурацилом может усилить некроз, вызванный радиацией.
Тяжелая токсичность (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), связанная с применением фторурацила, объясняется дефицитом активности дигидропиримидиндегидрогеназы. В некоторых случаях сообщалось о летальном исходе. Отсутствие этого катаболического фермента, по-видимому, приводит к длительному выведению фторурацила. Особое внимание следует уделять статусу дигидропиримидиндегидрогеназы при оценке пациентов, испытывающих токсичность, связанную с фторурацилом. Ни одна доза не была доказана безопасной для пациентов с полным отсутствием активности дигидропиримидиндегидрогеназы.
Пациенты, получающие фенитоин одновременно с фторурацилом, должны регулярно проходить тестирование из-за возможности повышения уровня фенитоина в плазме крови.
Тяжелая токсичность и летальный исход более вероятны у пациентов групп высокого риска, но иногда отмечаются у пациентов, находящихся в относительно хорошем состоянии. Любая форма терапии, которая усиливает стресс пациента, нарушает усвоение питательных веществ или угнетает функцию костного мозга, увеличит токсичность фторурацила.
Фторурацил — цитотоксический препарат с небольшим запасом безопасности. Пациент должен быть проинформирован, что терапевтический ответ вряд ли наступит без каких-либо признаков токсичности.
Перед каждой дозой рекомендуется проводить дифференциальный подсчет лейкоцитов и тромбоцитов, а также контролировать гематологический статус во время терапии.
Следует рассмотреть вопрос о немедленной приостановке терапии фторурацилом при появлении любого из следующих признаков:
- стоматит или эзофагофарингит (при первых видимых признаках небольших изъязвлений на внутреннем краю губ);
- непреодолимая рвота;
- диарея (жидкий стул или частые дефекации);
- изъязвление ЖКТ;
- кровотечение любой локализации;
- лейкопения (число лейкоцитов <3500/мм3) или быстрое снижение количества лейкоцитов;
- гранулоцитопения (<1500 мм3);
- тромбоцитопения (число тромбоцитов <100000/мм3).
Применение фторурацила следует возобновить только тогда, когда у пациента исчезнут вышеуказанные признаки.
Фторурацил следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени и желтухой.
У некоторых пациентов могут возникнуть реакции светочувствительности после применения фторурацила, поэтому рекомендуется предупредить пациентов о необходимости избегать длительного воздействия солнечного света.
Сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из которых заканчивались летальным исходом, у пациентов, получавших фторурацил в составе комбинированной терапии.
Иммунодепрессия/повышенная восприимчивость к инфекциям. Введение живых или живых ослабленных вакцин пациентам с ослабленным иммунитетом, получающим химиотерапевтические ЛС, включая фторурацил, может привести к развитию серьезных или смертельных инфекций. У пациентов, получающих фторурацил, необходимо избегать применения живых вакцин. Могут вводиться убитые или инактивированные вакцины, однако реакция на такие вакцины может быть снижена.
ССС. Сообщалось о развитии кардиогенного шока, сердечной недостаточности, кардиомиопатии, миокардита, стенокардии, нарушениях ЭКГ, инфаркте миокарда и перикардите после применения фторурацила. Поэтому следует уделять внимание пациентам, которые испытывают боль в груди во время лечения, и с заболеваниями сердца в анамнезе.
Беременным и кормящим
Фторурацил обладает тератогенным действием на животных, и его не следует применять во время беременности, особенно в I триместре, если только потенциальная польза для пациентки не перевешивает риски.
Поскольку мутагенность фторурацила не оценивалась, необходимо учитывать ее возможные последствия для мужчин и женщин.
Неизвестно, выделяется ли фторурацил с грудным молоком. Поскольку фторурацил ингибирует синтез ДНК, РНК и белка, противопоказано кормление грудью во время его применения.
Противопоказания
Ослабленные пациенты или пациенты с плохим питанием, угнетенной функцией костного мозга после лучевой терапии или терапии другими противоопухолевыми ЛС, или потенциально серьезными инфекциями, или с известной гиперчувствительностью к фторурацилу; проведение инъекции в течение 4 нед после лечения бривудином, соривудином или их химически родственными аналогами (бривудин, соривудин и их аналоги являются сильными ингибиторами дигидропиримидиндегидрогеназы, разрушающей фторурацил); пациенты с известным полным отсутствием активности дигидропиримидиндегидрогеназы (тестирование на дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы следует рассмотреть до начала лечения, основываясь на местной доступности и действующих рекомендациях).
Побочные эффекты
Основные токсические эффекты фторурацила проявляются на нормальных, быстро пролиферирующих тканях, особенно в костном мозге и слизистой оболочке ЖКТ. Часто отмечаются стоматит и эзофагофарингит (может привести к шелушению и изъязвлению), диарея, анорексия и рвота.
Сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из которых заканчивались летальным исходом, у пациентов, получавших фторурацил в комбинации с другими ЛС, которые, как известно, ассоциируются с этими побочными реакциями.
Инфекции и инвазии: инфекции, сепсис, септический шок, нейтропенический сепсис, пневмония, суперинфекция, инфекция мочевыводящих путей, флегмона. Сообщалось о некоторых случаях летального исхода в результате сепсиса и септического шока.
Гематологические эффекты: миелосупрессия почти постоянно сопровождает курс адекватной терапии фторурацилом. Снижение числа лейкоцитов обычно впервые наблюдается между 9-м и 14-м днем после первого курса лечения, причем максимальное снижение наблюдается в течение третьей недели, хотя иногда задерживается как минимум на 25 дней. К 30-му дню число лейкоцитов обычно находится в пределах нормы. Также могут возникать тромбоцитопения, гранулоцитопения и панцитопения. Сообщалось о некоторых случаях летального исхода в случае гранулоцитопении и панцитопении.
Гемолитико-уремическое состояние низкой степени тяжести, усугубляемое переливаниями крови, было связано с длительной терапией комбинацией фторурацил + митомицин.
Со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция и повышенная чувствительность. Сообщалось о некоторых случаях летального исхода у пациентов, получавших несколько режимов химиотерапии.
Со стороны обмена веществ и питания: обезвоживание.
Нарушения психики: спутанность сознания, дезориентация, эйфорическое настроение.
Со стороны сосудов: кровотечение, тромбофлебит. Сообщалось о некоторых смертельных случаях кровотечения.
Со стороны ЖКТ: анорексия и тошнота являются одними из самых ранних побочных эффектов во время курса терапии и обычно возникают в течение первой недели. За этими реакциями быстро следуют стоматит и диарея, которые являются надежными предупреждающими сигналами о том, что была введена достаточная доза. Также сообщалось о случаях развития эзофагита. Отмечался синдром Мэллори-Вейсса после в/в введения фторурацила в составе комбинированной химиотерапии. Сообщалось о развитии желудочно-кишечных кровотечений, язвы ЖКТ, мелены. Имеются случаи смертельного исхода в случае желудочно-кишечного кровотечения.
Дерматологические эффекты: алопеция и дерматит наблюдаются в значительном числе случаев, и пациенты должны быть проинформированы об этом последствии лечения. Алопеция обратима. Дерматит часто представляет собой зудящую пятнисто-папулезную сыпь, обычно появляющуюся на конечностях и реже на туловище. Обычно она обратима и поддается симптоматическому лечению. Также были отмечены сухость кожи и образование трещин.
Введение фторурацила было связано с возникновением синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии. Непрерывная инфузия фторурацила может увеличить частоту и тяжесть ладонно-подошвенной эритродизестезии. Этот синдром характеризуется ощущением покалывания в руках и ногах, которое может прогрессировать в течение следующих нескольких дней до боли при удержании предметов или ходьбе. Ладони и подошвы становятся симметрично опухшими и эритематозными с болезненностью дистальных фаланг, возможно, сопровождающейся шелушением. За прерыванием терапии следует постепенное разрешение в течение 5–7 дней. Сообщалось, что дополнительное пероральное применение пиридоксина предотвращает или устраняет такие симптомы.
Иногда может возникать реакция светочувствительности, проявляющаяся эритемой или повышенной пигментацией кожи, а также изменениями ногтей, включая исчерченность или выпадение ногтей и изменение цвета вен вблизи мест инъекций.
Неврологические эффекты: сообщалось о некоторых спорадических случаях развития лейкоэнцефалопатии с появлением различных неврологических симптомов, таких как снижение внимания, возбуждение и дезориентация, снижение памяти. Обычно лейкоэнцефалопатия разрешается благополучно в течение нескольких дней после прекращения применения фторурацила. Сообщалось о головной боли и нистагме.
Со стороны органа зрения: сообщалось о случаях светобоязни, нарушения зрения и приобретенного дакриостеноза.
Со стороны ССС: кардиогенный шок, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, миокардит, перикардит, стенокардия, нарушения ЭКГ, инфаркт миокарда. Следует уделять внимание пациентам, которые испытывают боль в груди во время лечения и с заболеваниями сердца в анамнезе.
Другие побочные реакции: боли в груди, которые варьируют от легкой стенокардии до очень сильной боли, неотличимой от боли при инфаркте миокарда. Это может повториться при последующих дозах фторурацила. Сообщалось о развитии лихорадки.
Менее чем у 1% пациентов, получающих фторурацил, может наблюдаться атаксия или другие проявления острого мозжечкового синдрома из-за нейротоксичности препарата, хотя частота увеличивается, когда используются высокие дозы или интенсивные ежедневные режимы. Дисфункция полностью обратима и может не возникнуть при повторном введении. Были отмечены глазодвигательные нарушения, связанные с нейротоксичностью и выражающиеся в первую очередь в виде слабости конвергенции и дивергенции.
Сообщалось о чрезмерном слезотечении, которое постепенно появляется после лечения фторурацилом и сохраняется на протяжении всего курса лечения.
Взаимодействие
Бривудин, соривудин или их химически родственные аналоги необратимо ингибируют дигидропиримидиндегидрогеназу, что приводит к значительному увеличению экспозиции фторурацила. Это может привести к усилению токсичности, связанной с фторпиримидином, с потенциально смертельным исходом. Поэтому следует использовать другую противовирусную терапию либо сделать интервал не менее 4 нед между применением бривудина, соривудина или их аналогов и началом лечения фторурацилом. В случае случайного введения аналогов нуклеозидов, которые ингибируют активность дигидропиримидиндегидрогеназы, пациентам, получающим фторурацил, следует принять эффективные меры для снижения токсичности фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация.
Различные пурины, пиримидины и антиметаболиты показали биохимическую модуляцию фторурацила в тест-системах in vitro. Пурины включают инозин, гуанозин, гуанозин-5'-фосфат и дезоксиинозин. Пиримидины включают тимидин, уридин и цитидин. Антиметаболиты включают метотрексат, тамоксифен, интерферон, L-аспартат, аллопуринол, гидроксикарбамид, дипиридамол и кальция фолинат. Синергические цитотоксические взаимодействия, такие как взаимодействие фторурацила с лейковорином, показали благоприятные терапевтические эффекты, особенно при раке толстой кишки. Однако комбинация ЛС может привести к усилению клинической токсичности фторурацила.
Фторурацил вызывает изменение спектрофотометрического спектра цитарабина, что, возможно, снижает его эффективность. Фторурацил в сочетании с метотрексатом изменяет спектры обоих веществ. Фторурацил физически несовместим с доксорубицином, эпирубицином и диазепамом. При смешивании фторурацила с этими ЛС образуется осадок. Рекомендуется проводить полную промывку в/в линии между инъекциями фторурацила и цитарабина, метотрексата, доксорубицина, эпирубицина или диазепама.
Лечение циметидином в течение нескольких недель до начала введения фторурацила может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови. Этот эффект, вероятно, обусловлен как ингибированием печеночных ферментов, так и уменьшением печеночного кровотока. Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает фторурацил и циметидин, в некоторых случаях сообщалось о летальном исходе.
Метронидазол может усиливать токсичность фторурацила. Предполагается, что механизм взаимодействия заключается в снижении клиренса фторурацила при одновременном применении метронидазола. Следует избегать их одновременного применения, имеются сообщения о случаях летальных исходов.
У пациентов, получающих фторурацил, следует регулярно контролировать уровень фенитоина. В возможно, потребуется снизить дозу фенитоина. Сообщалось о токсичности, связанной с повышением концентрации фенитоина в плазме крови, при одновременном применении фенитоина и фторурацила или его аналогов. Официальные исследования лекарственного взаимодействия с фенитоином не проводились, но предполагается, что механизм взаимодействия заключается в ингибировании изофермента CYP2C9 фторурацилом.
Сообщалось о повышении уровня МНО и эпизодах кровотечения при одновременном применении варфарина и фторурацила или его аналогов. В этих случаях фторурацил обычно назначался в качестве одного из компонентов противоопухолевой комбинированной схемы. У пациентов, получающих фторурацил, следует регулярно контролировать адекватный антикоагулянтный ответ на терапию варфарином и другими производными кумарина; имеются сообщения о случаях летальных исходов.
Влияние на результаты лабораторных исследований. Сообщалось о повышении уровней общего T4 и T3 в сыворотке крови у пациентов с эутиреозом и прогрессирующей карциномой молочной железы, получавших фторурацил в рамках одной схемы применения. Эти уровни вовращались к значениям до лечения в течение 4 нед после окончания применения фторурацила.
Передозировка
Симптомы: суточные дозы фторурацила 30 мг/кг/сут (1,1–1,2 г/м2/сут) при 5-дневной непрерывной инфузии были переносимыми. При дозе 35 мг/кг/сут у семи из восьми пациентов развился тяжелый стоматит.
Лечение: применение фторурацила следует немедленно прекратить при появлении стоматита или эзофарингита, лейкопении или быстром снижении количества лейкоцитов, тромбоцитопении, непреодолимой рвоты, диареи, изъязвления ЖКТ и кровотечения или кровоизлияния.
Тошноту и рвоту можно облегчить с помощью противорвотных средств. Хроническая передозировка может привести к серьезной миелосупрессии. Для предотвращения передозировки следует проводить ежедневное гематологическое обследование. Триацетат уридина является специфическим антидотом для лечения передозировки фторурацила или лечения тяжелых ранних токсических состояний. Его следует вводить в течение 96 ч после окончания инфузии фторурацила. В случае, если триацетат уридина недоступен, лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Переливание крови или тромбоцитов следует проводить при любых признаках кровотечения. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет интеркуррентной инфекции, и при ее наличии следует незамедлительно назначить соответствующую антибактериальную терапию.
Условия хранения
раствор для внутрисосудистого и внутриполостного введения 50 мг/мл флакон — В защищенном от света месте, при температуре 15–25 °C. раствор для внутрисосудистого и внутриполостного введения 50 мг/мл флакон — В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Источники информации
Product monograph, 2022.
Клинико-фармакологическая группа
Антиметаболиты
Характеристика
Кристаллический порошок от белого до практически белого цвета, практически без запаха. Разлагается при температуре около 282 °C. Слабо растворим в воде и спирте и практически нерастворим в хлороформе и эфире. Молекулярная масса 130,08 г/моль.
Фармакология
Механизм действия
По-видимому, существует два механизма действия фторурацила, которые приводят к цитотоксическим эффектам. Одним из них является конкурентное ингибирование тимидилатсинтетазы, фермента, катализирующего метилирование дезоксиуридиловой кислоты, приводящее к образованию тимидиловой кислоты. Последующий дефицит тимидина приводит к ингибированию синтеза ДНК, вызывая таким образом гибель клеток. О втором механизме действия свидетельствует умеренное ингибирование РНК и включение фторурацила в РНК. Преобладающий механизм противоопухолевого действия, по-видимому, зависит, по крайней мере частично, от индивидуального внутриклеточного метаболизма опухоли.
Последствия угнетения образования ДНК и РНК наиболее значительны для тех клеток, которые наиболее быстро размножаются.
Фармакокинетика
После в/в введения фторурацил быстро выводится из плазмы (T1/2 около 10–20 мин) и распределяется по тканям организма, включая спинномозговую жидкость и злокачественные выпоты, демонстрируя Vd, эквивалентный общему объему жидкости в организме. Концентрация фторурацила в плазме крови снижается до величин, которые ниже измеримых уровней, в течение 3 ч. Пероральное применение фторурацила показало заметную вариабельность его биодоступности — от 28 до 100%. При непрерывной в/в инфузии в течение 96 ч наблюдался постоянный уровень фторурацила в плазме крови и значительно меньшее его количество (от 50 до 1000 раз) обнаруживалось в костном мозге.
Фторурацил превращается в активные нуклеотидные метаболиты, 5-фторуридинмонофосфат и 5-фтордезоксиуридилат внутри самой клетки-мишени. Примерно 20% в/в дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 6 ч. Остальная часть метаболизируется главным образом в печени, где при ферментативном расщеплении образуются альфа-фтор-бета-аланин, диоксид углерода, мочевина и аммиак. Нелинейность фармакокинетики фторурацила связана с насыщаемостью ферментов, ответственных за его деградацию.
Исследования на клеточных культурах
Механизм цитотоксичности, вызываемой фторурацилом, связан с прямым действием как на РНК, так и на ДНК, в зависимости от линии опухолевых клеток. Предварительная обработка лимфоцитов мыши фторурацилом предотвращала переход этих клеток из фазы G1 в фазу S клеточного цикла, тем самым ингибируя репликацию их ДНК и вызывая многочисленные обрывы цепи ДНК. В нетоксичных концентрациях фторурацил проявлял способность синхронизировать и увеличивать долю клеток в чувствительной к нему S-фазе. Усиление цитотоксичности фторурацила было продемонстрировано в клетках Hela, синхронизированных методом двойного тимидинового блока и обработанных препаратом во время фазы синтеза ДНК. Противоопухолевая активность возрастала при увеличении времени воздействия. Метаболическое фосфорилирование фторурацила происходило быстрее в опухолевой ткани, чем в нормальной.
Исследования на животных
У крыс с пересаженной опухолью толстой кишки семидневная в/в инфузия фторурацила (от 25 до 35 мг/кг/сут) приводила к излечению от опухоли на 30–70%, в то время как ежедневные в/в болюсные инъекции (25 мг/кг/день) в течение 7 дней давали от 80 до 100% излечечения без видимой лекарственной токсичности. Зависимость эффекта от концентрации наблюдалась при 7-дневной инфузии фторурацила, где скорость излечения увеличилась с 30 до 80%, когда Css возрастала с 136 нг/мл при дозе 25 мг/кг/сут до 240 нг/мл при дозе 35 мг/кг/сут. Дальнейшее увеличение Css до 331 нг/мл при дозе 50 мг/кг/сут приводило к тяжелым токсическим реакциям. При используемых дозировках распределение фторурацила описывалось нелинейной кинетикой, выведение из крови зависело от способа введения, а также скорости инфузии, при этом клиренс увеличивался при более медленных скоростях введения.
Доклинические исследования
Острая токсичность
Вид Количество Путь введения Среднее значение LD50, мг/кг Пол
Мышь 3–6 Внутрибрюшинно 340 Женский
Морская свинка 5 В/в 25,5 Мужской
Подострая токсичность
Мышам вводили фторурацил путем в/в инъекции в дозах 33, 66, 134 и 200 мг/кг ежедневно в течение 1, 2, 3 или 4 дней подряд. У групп по 5 мышей оценивали гематологические, гистологические и биохимические параметры в дни 1, 3, 6, 10, 14 и 21 после введения. Значения LD10 для 1, 2, 3 и 4 последовательных суточных доз составляли 200, 162, 61 и 39 мг/кг/доза соответственно. Подсчет ретикулоцитов выявил подавление функции костного мозга в течение 2 дней после начальной дозы, за которым последовала дозозависимая задержка возврата к нормальному количеству ретикулоцитов. На 10-й день после введения произошло максимальное снижение уровня эритроцитов. Периферическая лейкопения характеризовалась как гранулоцитопенией, так и лимфопенией. Тяжесть и время восстановления зависели от дозы.
Введение фторурацила влияло на соотношение миелоидных и эритроидных клеток-предшественниц. Соотношение миелоидных и эритроидных клеток было выше нормы на 1-й день введения, но восстанавливалось примерно на 6-й день, что указывает на возобновление эритроидной и миелоидной пролиферации. Дозозависимая потеря массы тела от 6 до 22% достигала максимального снижения на 3-й день и не зависела от дозы. Все выжившие восстановили свой потерянный вес к 21-му дню.
Клинические эффекты химиотерапии ничем не проявлялись. Повреждение ЖКТ было наиболее распространенным, вызванным ЛС поражением, выявленным при гистологическом исследовании. Однократная доза фторурацила вызвала кратковременный эпизод легкого изменения эпителия кишечника на 3-й день. После 3 последовательных доз токсичность явно зависела от дозы, что проявлялось степенью и тяжестью эпителиальной гиперплазии и атрофии ворсинок в тонкой кишке. Поражения наблюдались у 0, 20, 40, 80 и 100% животных, получавших 0, 33, 66, 134 и 200 мг/кг фторурацила соответственно в трех последовательных ежедневных дозах.
Кардиологические исследования
У анестезированных морских свинок с открытой грудной клеткой после в/в введения фторурацила наблюдались изменения ЭКГ, свидетельствующие об ишемии. Частота аномалий ЭКГ через 3 ч у семи животных, получавших дозу 60 мг/кг, составила 100%, в то время как у животных, получавших 30 мг/кг, — 44% (4 из 10 животных). При дозе от 10 до 20 мг/кг изменений ЭКГ не наблюдалось. Истощение высокоэнергетических фосфатных соединений миокарда желудочков, наблюдаемое в результате исследований биохимии тканей, отражает действие фторурацила на цикл трикарбоновых кислот.
Репродуктивная токсичность
Тератогенный эффект фторурацила изучали на куриных эмбрионах в течение первых четырех дней развития. Инъекция фторурацила в желточный мешок приводила к специфическим и воспроизводимым аномалиям развития, которые менялись в зависимости от продолжительности инъекции.
Тератологические эффекты наблюдались у плодов хомяка, когда самка получала однократную в/м инъекцию фторурацила (от 3 до 9 мг) между 8-м и 11-м днями беременности. Частота пороков развития была связана с дозой и продолжительностью введения. По мере развития органогенеза появление эмбрионов с уродствами наблюдалось при более высоких дозах фторурацила. Общая частота пороков развития была самой высокой на 9-й день (78%). Фторурацил был высокотоксичен для эмбриона между 8-м и 11-м днями беременности с высокой скоростью резорбции на 9–11-й день.
В/в введение фторурацила в дозе 40 мг/кг беременным мышам-альбиносам на 10-й день беременности приводило к летальности эмбрионов в 96,3% случаев и порокам развития у выживших плодов в 100% случаев.
Клинические исследования
Не выявлено определенного влияния фторурацила на иммунные функции у 12 пациентов, страдавших диссеминированным раком, о чем свидетельствовали количество Т- или В-клеток, функция В-клеток, уровни Ig в сыворотке крови или титры ABO-антител. Однако фторурацил, по-видимому, влиял на функцию Т-клеток.
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Список кодов МКБ-10
