Эксфорж Инструкция по применению
Код ATX
C09DB01 Валсартан + Амлодипин
Действующее вещество
Амлодипин + Валсартан*(Amlodipinum + Valsartanum)
Показания к применению
Артериальная гипертензия (для пациентов, которым показана комбинированная терапия).
Состав
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой1 табл.активные вещества:амлодипина бесилат6,94/6,94/13,87 мг(что соответствует 5/5/10 мг амлодипина соответственно)валсартан80/160/160 мгвспомогательные вещества: МКЦ— 54,06/109,06/ 108,13 мг; кросповидон— 20/40/40 мг, магния стеарат— 4,5/9/9 мг, кремния диоксид коллоидный— 1,5/3/3 мгпленочная оболочка: Premix белая (гипромеллоза, титана диоксид, полиэтиленгликоль 4000, тальк)— 4,4/ 7,15/ 11,93 мг; Premix желтая (гипромеллоза, железа оксид желтый, полиэтиленгликоль 4000, тальк)— 3,6/ 5,85/ 1,04 мг; Premix красная (гипромеллоза, железа оксид красный, полиэтиленгликоль, тальк) (содержится в таблетках дозировкой 10 мг/160 мг)— 0,03 мг; вода очищенная— достаточное количествоТаблетки, покрытые пленочной оболочкой1 табл.активные вещества:амлодипина безилат6,94/13,87 мг(что эквивалентно 5 мг или 10 мг амлодипина основания, соответственно)валсартан320 мгвспомогательные вещества: МКЦ— 501,96/ 495,03 мг, кросповидон— 60 мг, магния стеарат— 18,9 мг, карбоксиметилкрахмал натрия— 6 мг, кремния диоксид коллоидный— 6 мг, краситель железа оксид желтый (Е172)— 0,2 мгоболочка Premix для дозировки 5+320 мг: Premix желтая— 23,75 мг (гипромеллоза— 71,43%, краситель железа оксид желтый (Е172)— 14,29%, макрогол 4000— 7,14%, тальк— 7,14%), Premix красная— 1,25 мг (гипромеллоза— 71,43%, краситель железа оксид красный (Е172)— 14,29%, макрогол 4000— 7,14%, тальк— 7,14%)оболочка Premix для дозировки 10+320 мг: Premix белая— 13,75 мг (гипромеллоза— 71,43%, титана диоксид— 14,29%, макрогол 4000— 7,14%, тальк— 7,14%), Premix желтая 11,25 мг (гипромеллоза— 71,43%, краситель железа оксид желтый (Е172)— 14,29%, макрогол 4000— 7,14%, тальк— 7,14%).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5/80 мг: темно-желтого цвета, круглые со скошенными краями, с надпечаткой «NVR» на одной стороне и «NV»— на другой.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5/160 мг: темно-желтого цвета, овальные со скошенными краями, с надпечаткой «NVR» на одной стороне и «ECE»— на другой.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10/160 мг: светло-желтого цвета, овальные со скошенными краями, с надпечаткой «NVR» на одной стороне и «UIC»— на другой.
Способ применения и дозы
Внутрь, запивая небольшим количеством воды, 1 раз в сутки вне зависимости от времени приема пищи.Рекомендуемая суточная доза— 1 табл., содержащая амлодипин/валсартан в дозе 5/80, 5/160, 10/160, 5/320 мг или 10/320 мг.Рекомендуемая максимальная суточная доза— 10/320 мг.При назначении пациентам пожилого возраста, пациентам с начальными или умеренными нарушениями функции почек (Cl креатинина >30 мл/мин), нарушениями функции печени или заболеваниями печени, с явлениями холестаза: изменения режима дозирования не требуется.
Противопоказания
повышенная чувствительность к амлодипину, валсартану и другим компонентам препарата;беременность.Безопасность применения препарата Эксфорж® у больных с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, у пациентов после недавно перенесенной трансплантации почки, а также детей и подростков до 18 лет не установлена.С осторожностью: заболевания печени (особенно при обструктивных заболеваниях желчных путей)— валсартан выводится главным образом в неизменном виде с желчью, в то время как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени;тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина <10 мл/мин)— т.к. данные по безопасности применения препарата в таких случаях отсутствуют;митральный или аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия— также как и при применении других вазодилататоров;гиперкалиемия, дефицит в организме натрия и/или уменьшение ОЦК.
Побочные эффекты
Безопасность применения препарата Эксфорж® оценена более чем у 2600 пациентов.Критерии оценки частоты нежелательных реакций: очень часто (>10% случаев); часто (1–10%); иногда (0,1–1%); редко (0,001–0,1%); в отдельных случаях (<0,001%). В пределах каждой группы, выделенной по частоте встречаемости, побочные реакции распределены в порядке уменьшения их важности. Со стороны дыхательной системы: часто— назофарингит, грипп.Аллергические и иммунологические реакции: редко— повышенная чувствительность.Со стороны органов чувств: редко— нарушения зрения, шум в ушах; иногда— головокружение, связанное с нарушением функции вестибулярного аппарата.Психические нарушения: редко— тревожность.Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто— головная боль; иногда— головокружение, сонливость, ортостатическое головокружение, парестезии.Со стороны дыхательной системы: иногда— кашель, боль в глотке и гортани.Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда— тахикардия, сердцебиение, ортостатическая гипотензия; редко — синкопальное состояние, выраженное снижение АД.Со стороны пищеварительной системы: иногда— диарея, тошнота, боль в животе, запор, сухость во рту. Дерматологические реакции: иногда— кожная сыпь, эритема; редко— гипергидроз, экзантема, зуд.Со стороны костно-мышечной системы: иногда— отечность суставов, боль в спине, артралгии; редко— мышечные спазмы, чувство тяжести во всем теле.Со стороны мочеполовой системы: редко— поллакиурия, полиурия, эректильная дисфункция.Прочие: часто— пастозность, отек лица, периферические отеки, повышенная утомляемость, приливы крови к лицу, астения, чувство жара. В сравнительных и плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота периферических отеков была достоверно ниже у пациентов, получавших комбинацию амлодипина с валсартаном (5,8%), чем у пациентов, получавших монотерапию амлодипином (9%). Лабораторные показатели: повышение азота мочевины крови (более 3,1 ммоль/л) наблюдалось незначительно чаще в группах, получавших амлодипин/валсартан (5,5%) и валсартан в виде монотерапии (5,5%), по сравнению с группой, получавшей плацебо (4,5%). Нежелательные явления, о которых сообщалось ранее при применении каждого из компонентов, могут иметь место при применении Эксфоржа, даже если они не наблюдались в клинических исследованиях.Амлодипин В тех клинических исследованиях, где амлодипин применяли в качестве монотерапии, отмечались также другие нежелательные явления (независимо от их причинной связи с изучаемым препаратом): наиболее часто— тошнота; реже— алопеция, изменение частоты дефекации, диспепсия, одышка, ринит, гастрит, гиперплазия десен, гинекомастия, гипергликемия, эректильная дисфункция, учащение мочеиспускания, лейкопения, общее недомогание, лабильность настроения, сухость во рту, миалгия, периферическая невропатия, панкреатит, гепатит, повышенное потоотделение, тромбоцитопения, васкулит, ангионевротический отек, многоформная эритема.В продолжительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) у больных с сердечной недостаточностью III и IV степени по классификации NYHA неишемической этиологии при применении амлодипина отмечалось увеличение частоты возникновения отека легких при отсутствии значимых различий по частоте развития ухудшения течения сердечной недостаточности в сравнении с плацебо.В редких случаях в начале терапии блокаторами медленных кальциевых каналов или при повышении дозы блокаторов медленных кальциевых каналов, особенно у пациентов страдающих тяжелой формой ИБС, отмечалось повышение частоты, длительности и выраженности стенокардии или развитие острого инфаркта миокарда. Также на фоне терапии БМКК наблюдались случаи развития аритмии (включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий). Не представляется возможным отличить возникновение данных нежелательных явлений от естественного течения основного заболевания.ВалсартанВ клинических исследованиях при применении валсартана в качестве монотерапии были отмечены следующие нежелательные явления (независимо от их причинной связи с изучаемым препаратом): вирусные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, ринит, нейтропения, бессонница.Нейтропения была выявлена у 1,9% больных, получавших валсартан, и 1,6% больных, получавших ингибитор АПФ.В контролируемых клинических исследованиях у 3,9 и 16,6% больных с сердечной недостаточностью, получавших валсартан, было отмечено повышение уровня креатинина и азота мочевины крови более чем на 50% соответственно. Для сравнения— у больных, получавших плацебо, повышение креатинина и азота мочевины наблюдалось в 0,9 и 6,3% случаев.Удвоение содержания сывороточного креатинина было выявлено у 4,2% пациентов после перенесенного инфаркта миокарда, получавших валсартан и у 3,4% получавших каптоприл. В контролируемых клинических исследованиях у 10% пациентов с сердечной недостаточностью было отмечено повышение концентрации калия сыворотки более чем на 20%. Для сравнения, у больных, получавших плацебо, повышение концентрации калия наблюдалось в 5,1% случаев.
Передозировка
Данные о случаях передозировки препарата в настоящее время отсутствуют. Симптомы: при передозировке валсартана можно ожидать развитие выраженного снижения АД и головокружения. Передозировка амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и возможной рефлекторной тахикардии. Сообщалось также о возникновении выраженной и длительной системной артериальной гипотензии вплоть до развития шока с летальным исходом.Лечение: при случайной передозировке следует вызвать рвоту (если препарат был принят недавно) или провести промывание желудка. Применение активированного угля у здоровых добровольцев сразу или через 2 ч после приема амлодипина значительно уменьшало его абсорбцию.При клинически выраженной артериальной гипотензии, вызванной препаратом Эксфорж®, следует уложить больного с приподнятыми ногами, принять активные меры по поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль функции сердца и дыхательной системы, ОЦК и количества выделяемой мочи. При отсутствии противопоказаний с целью восстановления сосуди?
Взаимодействие с другими препаратами
Амлодипин При монотерапии амлодипином не отмечается клинически значимого взаимодействия с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для сублингвального применения, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, маалоксом (гель гидроксида алюминия, гидроксид магния, симетикон), циметидином, НПВС, антибиотиками и пероральными гипогликемическими лекарственными средствами. Валсартан Установлено, что при монотерапии валсартаном отсутствует клинически значимое взаимодействие со следующими лекарственными средствами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.При одновременном применении с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли или с другими препаратами, которые могут вызывать повышение концентрации калия в крови (например с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить частый контроль концентрации калия в крови.
Клинико-фармакологическая группа
Гипотензивное комбинированное средство (ангиотензина II рецепторов блокатор + БМКК) [Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип) в комбинациях]Блокаторы кальциевых каналов в комбинациях
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие — антигипертензивное.
Фармакодинамика
Препарат Эксфорж® является комбинацией 2 антигипертензивных препаратов с дополняющим друга механизмом контроля АД: амлодипин, производное дигидропиридина, относится к классу блокаторов «медленных» кальциевых каналов (БМКК), валсартан— к классу антагонистов рецепторов ангиотензина II. Комбинация этих компонентов обладает взаимно дополняющим гипотензивным действием, что приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом. АмлодипинАмлодипин, входящий в состав препарата Эксфорж®, ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, вызывающим уменьшение ОПСС и снижение АД. После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в положении больного «лежа» и «стоя»). Снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС и уровня катехоламинов при длительном применении.Концентрации препарата в плазме крови коррелируют с клиническим эффектом как у молодых, так и у пожилых пациентов.При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного кровотока без изменения фильтрационной фракции и уровня протеинурии.Также как и при применении других БМКК, прием амлодипина у пациентов с нормальной функцией левого желудочка (ЛЖ) вызывал изменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и при физической нагрузке: отмечалось небольшое повышение сердечного индекса без значительного влияния на максимальную скорость нарастания давления в ЛЖ (dP/dt), конечного дАД и объема ЛЖ. Гемодинамические исследования у интактных животных и людей показали, что снижение АД под влиянием амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами.Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла или AV проводимость у интактных животных и человека. При применении амлодипина в комбинации с бета-адреноблокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией снижение АД не сопровождается нежелательными изменениями параметров ЭКГ.Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий. Валсартан Валсартан— активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT1, которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II. Увеличение плазменной концентрации свободного ангиотензина II вследствие блокады AT1-рецепторов под влиянием валсартана может стимулировать незаблокированные АТ2-рецепторы, которые противодействуют эффектам блокады AT1-рецепторов. Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении AT1-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2. Валсартан не ингибирует АПФ, также известный как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и вызывает разрушение брадикинина.При применении антагонистов ангиотензина II не происходит ингибирование АПФ и накопление брадикинина или субстанции Р, поэтому развитие сухого кашля маловероятно.В сравнительных клинических исследованиях валсартана с ингибитором АПФ частота развития сухого кашля была достоверно ниже (p<0,05) у больных, получавших валсартан (у 2,6% пациентов, получавших валсартан, и у 7,9%— получавших ингибитор АПФ). В клиническом исследовании, включавшем больных, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, при лечении тиазидным диуретиком— в 19% случаев. В то же время, в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (p<0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы. При лечении валсартаном больных с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением ЧСС. Антигипертензивный эффект проявляется в течение 2 ч у большинства больных после разового приема препарата. Максимальное снижение АД развивается через 4–6 ч. После приема препарата гипотензивны эффект сохраняется более 24 ч. При повторном применении максимальное снижение АД вне зависимости от принятой дозы обычно достигается в пределах 2–4 нед и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Резкое прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями. Применение валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II–IV класса по классификации NYHA) приводит к значительному уменьшению числа госпитализаций. Этот эффект максимально выражен у больных, не получающих ингибиторы АПФ или бета-адреноблокаторы. При приеме валсартана у пациентов с левожелудочковой недостаточностью (стабильное клиническое течение) или с нарушением функции ЛЖ после перенесенного инфаркта миокарда отмечается снижение сердечно-сосудистой смертности.Амлодипин/ВалсартанУ пациентов с артериальной гипертензией, получавших препарат Эксфорж® 1 раз/сут антигипертензивный эффект сохранялся в течение 24 ч.Препарат Эксфорж® в дозах 5/80 и 5/160 мг у больных с исходным сАД 153–157 мм рт.ст. и дАД ?95 и <110 мм рт.ст., снижает АД на 20–28/14–19 мм рт.ст. (по сравнению с 7–13/7–9 мм рт.ст. при приеме плацебо).Препарат Эксфорж® в дозе 10/160 и 5/160 мг нормализует АД (снижение дАД в положении «сидя» <90 мм рт.ст.) у 75 и 62% больных с неадекватным контролем АД на фоне монотерапии валсартаном в дозе 160 мг/сут .Препарат Эксфорж® в дозе 10/160 мг нормализует АД у 78% больных с неадекватным контролем АД на фоне монотерапии амлодипином в дозе 10 мг.У больных с артериальной гипертензией при комбинации валсартана в дозе 160 мг с амлодипином в дозах 10 и 5 мг достигается дополнительное снижение сАД и дАД на 6,0/4,8 мм рт.ст. и 3,9/2,9 мм рт.ст. соответственно по сравнению с пациентами, которые продолжали получать только валсартан в дозе 160 мг или только амлодипин в дозе 5 и 10 мг. При титровании дозы препарата Эксфорж® от 5/160 до 10/160 мг у больных с артериальной гипертензией с дАД ?110 и <120 мм рт.ст. наблюдается снижение АД в положении «сидя» на 36/29 мм рт.ст., сопоставимое со снижением АД при титровании дозы комбинации ингибитора АПФ и тиазидного диуретика.В двух долгосрочных исследованиях с длительным периодом наблюдения эффект препарата Эксфорж® сохранялся в течение 1 года. Внезапное прекращение приема препарата Эксфорж® не сопровождается резким повышением АД.У пациентов с достигнутым адекватным контролем АД, но развившимися выраженными отеками на фоне монотерапии амлодипином при применении комбинированной терапии достигался сопоставимый контроль АД при меньшей вероятности развития отеков.Терапевтическая эффективность препарата Эксфорж® не зависит от возраста, пола и расы пациента.
Фармакокинетика
Фармакокинетика валсартана и амлодипина характеризуется линейностью.АмлодипинВсасывание. После приема внутрь амлодипина в терапевтических дозах Cmax амлодипина в плазме крови достигается через 6–12 ч. Величина абсолютной биодоступности составляет в среднем 64–80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.Распределение. Кажущийся VSS составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях с амлодипином in vitro показано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови. Метаболизм. Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов.Выведение. Выведение амлодипина из плазмы носит двухфазный характер с T1/2 приблизительно от 30 до 50 ч. Равновесная концентрация в плазме крови достигается после применения в течение 7–8 дней. 10% неизмененного амлодипина и 60% амлодипина в виде метаболитов выводится почками.ВалсартанВсасывание. После приема внутрь валсартана Cmax в плазме крови достигается через 2–3 ч. Средняя абсолютная биодоступность— 23%. Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (T1/2? <1 ч и T1/2?— около 9 ч). При приеме валсартана с пищей отмечается снижение биодоступности (по значению AUC) на 40% и Cmax в плазме крови почти на 50%, хотя приблизительно через 8 ч после приема препарата концентрации валсартана в плазме крови в группе пациентов, принимавших его с пищей, и в группе, принимавшей натощак, выравниваются. Уменьшение AUC, однако, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно назначать вне зависимости от времени приема пищи.Распределение. VSS валсартана в равновесном состоянии после в/в введения составлял около 17 л, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения валсартана в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94–97%), преимущественно с альбуминами.Метаболизм. Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20% принятой дозы определяется в виде метаболитов). Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее чем 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически активен. Выведение. Валсартан выводится в основном в неизмененном виде через кишечник (около 83% дозы) и почками (около 13% дозы). После в/в введения, плазменный Cl валсартана составляет около 2 л/ч, почечный Cl— 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). T1/2 валсартана— 6 ч. Амлодипин/Валсартан После приема внутрь препарата Эксфорж® Cmax валсартана и амлодипина достигаются через 3 и 6–8 ч соответственно. Скорость и степень абсорбциипрепарата эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при приеме каждого из них в виде отдельных таблеток. Фармакокинетика в особых клинических случаях Фармакокинетические особенности применения препарата Эксфорж® у детей до 18 лет не установлены. Пациенты пожилого возраста.Время достижения Cmax амлодипина в плазме крови у молодых и пожилых пациентов одинаково. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина незначительно снижен, что приводит к увеличению AUC и T1/2.У пожилых пациентов системное воздействие валсартана было несколько более выраженным, чем у молодых, однако эти показатели не были клинически значимыми. Поскольку переносимость компонентов препарата у пожилых и у более молодых больных одинаково хорошая, рекомендуется применять обычные режимы дозирования.Пациенты с нарушением функции почек.У пациентов с нарушением функции почек фармакокинетические параметры амлодипина существенно не изменяются. Не было выявлено корреляции между функцией почек (клиренс) и системным воздействием валсартана (AUC) у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Не требуется изменение начальной дозы у пациентов с начальными и умеренными нарушениями функции почек (Cl креатинина— 30–50 мл/мин). Пациенты с нарушением печени.Пациенты с печеночной недостаточностью имеют сниженный клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40–60%. В среднем, у пациентов с хроническими заболеваниями печени слабой и умеренной степени биодоступность (AUC) валсартана удваивается по сравнению со здоровыми добровольцами (соответствующего возраста, пола и массы тела).
Нозологическая классификация (МКБ-10)
I10 Эссенциальная (первичная) гипертензияI15 Вторичная гипертензияI15.0 Реноваскулярная гипертензия
