Зофран Инструкция по применению
Код ATX
A04AA01 Ондансетрон
Действующее вещество
Ондансетрон*(Ondansetronum)
Показания к применению
предупреждение и устранение тошноты и рвоты, вызванных проведением цитостатической химио- или радиотерапии;предупреждение и устранение послеоперационной тошноты и рвоты (р-р для в/в и в/м введения, таблетки для рассасывания, сироп).
Раствор для в/в и в/м введения: прозрачная бесцветная жидкость, практически свободная от посторонних включений. Таблетки для рассасывания: круглые, белого цвета, выпуклые с одной стороны и плоские— с другой. Сироп: прозрачная жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета с характерным запахом клубники. Суппозитории: белые, гладкие, однородные, имеющие форму цилиндра с заостренным концом.
Способ применения и дозы
Раствор для в/в и в/м введенияТошнота и рвота, вызванные химиотерапией и/или радиотерапиейВыбор режима дозирования определяется степенью эметогенности противоопухолевой терапии.ВзрослыеЭметогенная химиотерапия и радиотерапия. Рекомендованная доза— 8 мг, вводится медленно в/в или в/м непосредственно перед началом химио- или радиотерапии.Высокоэметогенная химиотерапия. Пациентам, получающим высокоэметогенную химиотерапию, например цисплатин в высоких дозах, Зофран® может назначаться в виде однократной в/в или в/м инъекции в дозе 8 мг непосредственно перед проведением химиотерапии. Зофран® в дозировке от 8 до 32 мг необходимо вводить только путем в/в инфузии после растворения препарата в 50–100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или другом совместимом инфузионном растворе в течение 15 мин и более. Другой способ заключается во введении Зофрана® в дозе 8 мг медленно в/в или в/м непосредственно перед химиотерапией с последующим назначением двух инъекций препарата в/в или в/м в дозе 8 мг с интервалом 2–4 ч или использовании постоянной инфузии препарата со скоростью 1 мг/ч в течение 24 ч.В случае проведения высокоэметогенной противоопухолевой терапии эффективность Зофрана® может быть усилена дополнительным однократным в/в введением дексаметазона фосфата натрия в дозе 20 мг до начала химиотерапии. Пероральные или ректальные лекарственные формы Зофрана® рекомендованы для предотвращения отсроченной или продолжающейся рвоты по истечении первых суток после проведения химиотерапии.Дети и подростки (в возрасте от 6 мес до 17 лет). Детям с площадью поверхности тела менее 0,6 м2 начальную дозу 5 мг/м2 вводят в/в непосредственно перед проведением химиотерапии, с последующим приемом Зофрана® внутрь в дозе 2 мг (в форме сиропа) спустя 12 ч. В течение 5 дней после курса лечения терапию продолжают, принимая Зофран® внутрь в дозе 2 мг 2 раза в сутки.Детям с площадью поверхности тела 0,6–1,2 м2 Зофран® вводят в/в однократно в дозе 5 мг/м2 непосредственно перед проведением химиотерапии, с последующим приемом препарата внутрь в дозе 4 мг через 12 ч. Прием Зофрана® внутрь в дозе 4 мг 2 раза в сутки может быть продолжен еще в течение 5 дней после проведения курса химиотерапии.Детям с площадью поверхности тела более 1,2 м2 начальную дозу 8 мг вводят в/в непосредственно перед проведением химиотерапии, с последующим приемом препарата внутрь в дозе 8 мг через 12 ч. Прием Зофрана® внутрь в дозе 8 мг 2 раза в сутки может быть продолжен еще в течение 5 дней после проведения курса химиотерапии.В качестве альтернативы детям в возрасте 6 мес и старше Зофран® вводят в/в однократно в дозе 0,15 мг/кг (не >8 мг) непосредственно перед проведением химиотерапии. Эту дозу можно вводить повторно каждые 4 ч, всего не более трех доз в общей сложности. Прием Зофрана® внутрь в дозе 4 мг 2 раза в сутки может быть продолжен еще в течение 5 дней после проведения курса химиотерапии. Дозы не должны превышать рекомендованные для взрослых.Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы Зофрана® не требуется.Пациенты с нарушением функции почек. Коррекция дозы Зофрана® не требуется.Пациенты с нарушением функции печени. Клиренс Зофрана® существенно снижен, период полувыведения увеличен у пациентов с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени. Суточная доза Зофрана® не должна превышать 8 мг.Пациенты с медленным метаболизмом спартеина/дебризохинаУ пациентов с медленным метаболизмом спартеина и дебризохина период полувыведения ондансетрона не изменен. Следовательно, при повторном введении Зофрана® таким пациентам его концентрация в плазме не будет отличаться от таковой в общей популяции. Поэтому таким пациентам коррекции суточной дозы или частоты приема ондансетрона не требуется.Послеоперационная тошнота и рвотаВзрослые. Для предотвращения тошноты и рвоты в послеоперационном периоде рекомендуется однократная в/м или медленная в/в инъекция Зофрана® в дозе 4 мг во время вводного наркоза.Для лечения тошноты и рвоты в послеоперационном периоде Зофран® вводится однократно в дозе 4 мг в/м или медленно в/в.Дети и подростки (в возрасте от 1 мес до 17 лет). Для предотвращения тошноты и рвоты в послеоперационном периоде у детей, подвергающихся оперативному вмешательству под общей анестезией, Зофран® можно назначать в дозе 0,1 мг/кг (максимально до 4 мг) в виде медленной в/в инъекции до, во время или после вводного наркоза или после операции. Для купирования тошноты и рвоты, развившейся в послеоперационном периоде, рекомендуется медленная в/в инъекция Зофрана® в дозе 0,1 мг/кг (максимально до 4 мг).Пациенты пожилого возраста. Имеется ограниченный опыт применения Зофрана® для предотвращения и купирования послеоперационной тошноты и рвоты у пожилых, хотя Зофран® хорошо переносится пациентами старше 65 лет, получающими химиотерапию.Пациенты с нарушением функции почек. Коррекции дозы Зофрана® не требуется.Пациенты с нарушением функции печени. Клиренс Зофрана® существенно снижен, период полувыведения увеличен у пациентов с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени. Суточная доза Зофрана® не должна превышать 8 мг.Пациенты с медленным метаболизмом спартеина/дебризохина. У пациентов с медленным метаболизмом спартеина и дебризохина период полувыведения ондансетрона не изменен. Следовательно, при повторном введении таким пациентам его концентрация в плазме не будет отличаться от таковой в общей популяции. Поэтому таким пациентам коррекция суточной дозы или частоты приема ондансетрона не требуется.Фармацевтическая совместимостьДля разведения инъекционного раствора могут применяться следующие растворы:- 0,9% раствор натрия хлорида;- 5% раствор декстрозы;- раствор Рингера;- 10% раствор маннитола;- 0,3% раствор калия хлорида и 0,9% раствор натрия хлорида;- 0,3% раствор калия хлорида и 5% раствор декстрозы.Инфузионный раствор должен быть приготовлен непосредственно перед использованием. В случае необходимости готовый инфузионный раствор может храниться до использования максимально в течение 24 ч при температуре 2–8°C. Во время проведения инфузии защиты от света не требуется; разведенный инъекционный раствор сохраняет свою стабильность как минимум в течение 24 ч при естественном свете или нормальном освещении.Таблетки для рассасывания и сиропТаблетка для рассасывания помещается на кончик языка, после растворения ее проглатывают.Тошнота и рвота при цитостатической химиотерапии или радиотерапииВыбор режима дозирования определяется эметогенностью противоопухолевой терапии.Взрослые: суточная доза, как правило,— 8–32 мг.Рекомендуются следующие режимы:- при умеренной эметогенной химиотерапии и радиотерапии рекомендуемая доза— 8 мг ондансетрона за 1–2 ч до начала проведения основной терапии с последующим приемом еще 8 мг внутрь через 12 ч;- при высокоэметогенной химиотерапии рекомендуемая доза— 24 мг ондансетрона одновременно с дексаметазоном в дозе 12 мг за 1–2 ч до начала проведения химиотерапии.Для профилактики поздней или длительной рвоты, возникающей через 24 ч, следует продолжить прием Зофрана® внутрь в дозе 8 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней.Детям Зофран® обычно вводится в виде раствора для инъекций в дозе 5 мг/м2 однократно, в/в, непосредственно перед началом химиотерапии, с последующим приемом внутрь в дозе 4 мг через 12 ч. После окончания курса химиотерапии необходимо продолжать прием Зофрана® в дозе 4 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней.Тошнота и рвота в послеоперационном периодеВзрослым для предотвращения тошноты и рвоты в послеоперационном периоде рекомендуется 16 мг Зофрана® внутрь за 1 ч до проведения наркоза.Для купирования послеоперационной тошноты и рвоты применяется раствор Зофрана® для инъекций.Детям для предотвращения и купирования послеоперационной тошноты и рвоты Зофран® назначается в виде в/в инъекции.Пациенты пожилого возраста. Изменения дозировки не требуется.Пациенты с почечной недостаточностью. Не требуется специальных изменений дозировки, частоты приема или способа применения.Пациенты с нарушениями функции печени. Суточная доза ондансетрона не должна превышать 8 мг.Пациенты с медленным метаболизмом спартеина/дебризохина. Коррекции суточной дозы или частоты приема ондансетрона не требуется.СуппозиторииТошнота и рвота при цитостатической химиотерапии или радиотерапииВыбор режима дозирования определяется эметогенностью противоопухолевой терапии.Для взрослых рекомендуются следующие режимы:- при умеренной эметогенной химиотерапии или радиотерапии 16 мг ондансетрона (1 супп.) за 1–2 ч до начала проведения основной терапии.- при высокоэметогенной химиотерапии рекомендуемая доза— 16 мг (1 супп.) одновременно с в/в введением 20 мг дексаметазона за 1–2 ч до начала проведения химиотерапии.Для профилактики поздней или длительной рвоты, возникающей через 24 ч после окончания химиотерапии или радиотерапии, следует продолжить прием препарата в дозе 16 мг (1 супп.) 1 раз в сутки в течение 5 дней. Вместо суппозиториев можно также назначить Зофран® внутрь в виде таблеток или сиропа.Дети. Зофран® в суппозиториях не рекомендован для применения у детей.Детям Зофран® назначают в других лекарственных формах: таблетки или сироп для приема внутрь или раствор для парентерального введения.Пациенты пожилого возраста. Изменения дозировки не требуется.Пациенты с почечной недостаточностью. Не требуется специальных изменений дозировки, частоты приема или способа применения.Пациенты с нарушениями функции печени. Применение суппозиториев не рекомендуется, т.к. суточная доза ондансетрона для данной категории больных не должна превышать 8 мг/сут.Пациенты с медленным метаболизмом спартеина/дебризохина. Коррекции суточной дозы или частоты приема ондансетрона не требуется.
Противопоказания
повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;беременность;лактация;детский возраст (суппозитории);детский возраст до 2 лет (таблетки для рассасывания, сироп— безопасность и эффективность применения не изучалась).Дополнительно для р-ра для в/в и в/м введения Применять с осторожностью у пациентов с нарушениями сердечного ритма и проводимости, пациентов, получающих антиаритмические средства и бета-адреноблокаторы и пациентов со значительными электролитными нарушениями (очень редко при в/в введении Зофрана® были зарегистрированы транзиторные изменения ЭКГ, включая удлинение интервала QТ).
Побочные эффекты
Таблетки для рассасывания, сироп, суппозиторииАллергические реакции: крапивница, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отек, анафилаксия.Со стороны пищеварительной системы: икота, сухость во рту, запор или диарея, ощущение жжения в области ануса и прямой кишки после введения суппозитория; иногда— бессимптомное преходящее повышение активности печеночных тестов.Со стороны сердечно-сосудистой системы: боли в грудной клетке, в ряде случаев— с депрессией сегмента ST, аритмия, брадикардия, снижение АД.Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, спонтанные двигательные расстройства и судороги.Прочие: прилив крови к лицу, чувство жара, временное нарушение остроты зрения, гипокалиемия, гиперкреатининемия.Р-р для в/в и в/м введенияНежелательные явления, представленные ниже, классифицированы по частоте встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто— ?1/10; часто— ?1/100 и <1/10; иногда— ?1/1000 и <1/100; редко— ?1/10000 и <1/1000; очень редко— <1/10000, включая отдельные сообщения.Со стороны иммунной системы: редко— реакции гиперчувствительности немедленного типа, в ряде случаев тяжелой степени, включая анафилаксию.Со стороны нервной системы: очень часто— головная боль; иногда— судороги, двигательные расстройства (включая экстрапирамидные симптомы, такие как дистония, окулогирный криз (судорога взора) и дискинезия) при отсутствии стойких клинических последствий; редко— головокружение во время быстрого в/в введения.Со стороны органов зрения: редко— преходящие расстройства зрения (затуманенное зрение), главным образом во время в/в введения; очень редко— транзиторная слепота, главным образом во время в/в введения. Большинство случаев слепоты благополучно разрешились в течение 20 мин. Большинство пациентов получали химиотерапевтические препараты, содержащие цисплатин. В некоторых случаях транзиторная слепота была кортикального генеза.Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда— аритмия, боль в грудной клетке, как сопровождающаяся, так и не сопровождающаяся снижением сегмента ST, брадикардия, снижение АД; часто— чувство жара или горячие приливы; очень редко— транзиторные изменения ЭКГ, включая удлинение интервала QТ, преимущественно при в/в введении.Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: иногда— икота.Со стороны ЖКТ: часто— запор.Со стороны печени и желчевыводящих путей: иногда— бессимптомное повышение печеночных проб (в основном наблюдалось у пациентов, получающих химиотерапию цисплатином).Общие и местные реакции: часто— местные реакции в месте в/в введения.
Передозировка
Симптомы: в большинстве случаев похожи на побочные реакции при применении препарата в рекомендованных дозах. Имеется ограниченный опыт передозировки ондансетрона.Лечение: специфического антидота для Зофрана® нет, поэтому при подозрении на передозировку рекомендуется проводить симптоматическую и ?
Взаимодействие с другими препаратами
Нет данных о том, что ондансетрон индуцирует или ингибирует метаболизм других препаратов, часто назначаемых в комбинации с ним.Ондансетрон метаболизируется несколькими ферментами системы цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2D6 и CYP1A2). Угнетение или снижение активности одного из ферментов обычно компенсируется другими, в связи с чем значимое снижение общего клиренса ондансетрона маловероятно. Тем не менее, требуется осторожность при совместном применении:- с такими ферментативными индукторами Р450 (CYP2D6 и CYP1A2), как барбитураты, карбамазепин, каризопродол, глютетимид, гризеофульвин, закись азота, папаверин, фенилбутазон, фенитоин (вероятно и другие гидантоины), рифампицин, толбутамид;- с такими ингибиторами ферментов Р450 (CYP2D6 и CYP1A2), как аллопуринол, макролидные антибиотики, антидепрессанты-ингибиторы МАО, хлорамфеникол, циметидин, пероральные контрацептивы, содержащие эстрогены, дилтиазем, дисульфирам, вальпроевая кислота, вальпроат натрия, эритромицин, флуконазол, фторхинолоны, изониазид, кетоконазол, ловастатин, метронидазол, омепразол, пропранолол, хинидин, хинин, верапамил.Специальные исследования показали, что ондансетрон не взаимодействует с алкоголем, темазепамом, фуросемидом, трамадолом и пропофолом (диприваном).Дополнительно для р-ра для в/в и в/м введенияФенитоин, карбамазепин и рифампицинУ больных, получающих мощные индукторы CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин и рифампицин), концентрация ондансетрона в крови была пониженной.ТрамадолИмеются данные небольших исследований, указывающие на то, что ондансетрон может уменьшать анальгезирующий эффект трамадола.Фармацевтическая совместимость с другими ЛСЗофран® в концентрации 16 мкг/мл и 160 мкг/мл (что соответствует 8 мг/500 мл и 8 мг/50 мл соответственно) фармацевтически совместим и может вводиться через Y-образный инжектор в/в капельно совместно со следующими ЛС:- цисплатин (в концентрации до 0,48 мг/мл) в течение 1–8 ч;- 5-фторурацил (в концентрации до 0,8 мг/мл со скоростью 20 мл/ч— более высокие концентрации 5-фторурацила могут вызвать выпадение Зофрана® в осадок);- карбоплатин (в концентрации 0,18–9,9 мг/мл) в течение 10–60 мин;- этопозид (в концентрации 0,144–0,25 мг/мл в течение 30–60 мин);- цефтазидим (в дозе 0,25–2 г, в виде в/в болюсной инъекции в течение 5 мин);- циклофосфамид (в дозе 0,1–1 г, в виде в/в болюсной инъекции в течение 5 мин);- доксорубицин (в дозе 10–100 мг, в виде в/в болюсной инъекции в течение 5 мин);- дексаметазон: возможно в/в введение 20 мг дексаметазона медленно, в течение 2–5 мин. ЛС можно вводить через одну капельницу, при этом в растворе концентрации дексаметазона натрия фосфата могут составлять от 32 мкг до 2,5 мг/мл, Зофрана®— от 8 мкг до 1 мг/мл.
Клинико-фармакологическая группа
Противорвотные средстваСеротонинергические средства
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие — противорвотное.
Фармакодинамика
Ондансетрон является селективным антагонистом 5-НТ3-рецепторов. ЛС для цитостатической химиотерапии и радиотерапия могут вызвать повышение уровня серотонина, который путем активации вагусных афферентных волокон, содержащих 5-НТ3- рецепторы, вызывает рвотный рефлекс. Ондансетрон тормозит появление рвотного рефлекса путем блокады 5-НТ3- рецепторов на уровне нейронов как ЦНС, так и периферической нервной системы.
Фармакокинетика
Ондансетрон полностью всасывается в ЖКТ после приема внутрь и подвергается метаболизму первого прохождения через печень. Cmax в плазме достигается приблизительно через 1,5 ч после приема. Биодоступность несколько увеличивается при одновременном приеме пищи, но не изменяется при приеме антацидов.Распределение ондансетрона одинаково при пероральном приеме, в/м и в/в введении; T1/2 составляет приблизительно 3 ч, у пожилых больных может достигать 5 ч, а при выраженной почечной недостаточности— 15–20 ч. Объем распределения при достижении равновесной концентрации— около 140 л. Связывание с белками плазмы— 70–76%. После ректального введения ондансетрон определяется в плазме через 15–60 мин. Концентрация активного вещества увеличивается линейно, Cmax достигается примерно через 6 ч и составляет 20–30 нг/мл. Снижение концентрации в плазме происходит с меньшей скоростью, чем после приема внутрь (вследствие продолжающегося всасывания). T1/2— 6 ч. Абсолютная биодоступность при ректальном введении— 60%.Из системного кровотока он элиминируется главным образом в результате метаболизма в печени, который протекает при участии нескольких ферментных систем. Отсутствие фермента CYP2D6 (полиморфизм спартеин-дебризохинового типа) не влияет на фармакокинетику ондансетрона. В неизмененном виде с мочой выводится менее 5% введенной дозы.В дозах свыше 8 мг содержание в крови увеличивается непропорционально, т.к. при назначении высоких доз внутрь может уменьшаться метаболизм при первом прохождении через печень.Фармакокинетические параметры ондансетрона не изменяются при повторном приеме.У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина— 15–60 мл/мин) снижены как системный клиренс, так и объем распределения ондансетрона, результатом чего является небольшое и клинически незначимое увеличение его T1/2 (до 5,4 ч). Фармакокинетика ондансетрона остается практически неизменной у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, находящихся на хроническом гемодиализе. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени резко снижается системный клиренс ондансетрона, в результате чего увеличивается его T1/2 (до 15–32 ч), а биодоступность при пероральном приеме достигает 100% вследствие снижения пресистемного метаболизма.Особые группы пациентовПолФармакокинетика ондансетрона зависит от пола пациентов. У женщин отмечаются меньший системный клиренс и объем распределения (показатели скорректированы по массе тела), чем у мужчин.Дети и подростки (в возрасте от 1 мес до 17 лет)В клиническом исследовании дети в возрасте от 1 до 24 мес (51 пациент) получали ондансетрон в дозе 0,1 мг/кг либо 0,2 мг/кг до хирургического вмешательства. У пациентов в возрасте от 1 до 4 мес Cl был приблизительно на 30% меньше, чем у пациентов в возрасте от 5 до 24 мес, но сопоставим с данным показателем у пациентов в возрасте от 3 до 12 лет (с коррекцией показателей в зависимости от массы тела). T1/2 в группе пациентов в возрасте 1–4 мес в среднем составлял 6,7 ч; в возрастных группах 5–24 мес и 3–12 лет— 2,9 ч. У пациентов в возрасте от 1 до 4 мес коррекции дозы не требуется, поскольку применяется однократное в/в введение ондансетрона для лечения послеоперационной тошноты и рвоты у данной категории пациентов. Различия фармакокинетических параметров частично объясняются более высоким объемом распределения у пациентов в возрасте от 1 до 4 мес.В исследовании у детей в возрасте 3–12 лет (21 пациент), подвергавшихся плановым хирургическим вмешательствам под общей анестезией, абсолютные значения Cl и объема распределения ондансетрона после однократного в/в введения в дозе 2 мг (от 3 до 7 лет) или 4 мг (от 8 до 12 лет) были снижены в сравнении со значениями у взрослых. Оба параметра повышались линейно в зависимости от массы тела, у пациентов в возрасте 12 лет эти значения приближались к значениям у взрослых. При коррекции значений клиренса и объема распределения в зависимости от массы тела эти параметры были близки в различных возрастных группах. Доза, рассчитанная с учетом массы тела (0,1 мг/кг, максимально до 4 мг), компенсирует эти изменения и системную экспозицию ондансетрона у детей.Был проведен популяционный фармакокинетический анализ у 74 пациентов в возрасте от 6 до 48 мес, которым в/в вводился ондансетрон в дозе 0,15 мг/кг каждые 4 ч в количестве 3 доз для купирования тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, и у 41 пациента в возрасте от 1 до 24 мес после хирургических вмешательств, которым вводился ондансетрон в однократной дозе 0,1 или 0,2 мг/кг. На основании фармакокинетических параметров у данной группы для пациентов в возрасте от 1 до 48 мес введение ондансетрона в/в в дозе 0,15 мг/кг каждые 4 ч в количестве 3 доз должно привести к достижению системной экспозиции, сопоставимой с той, которая наблюдается при применении препарата в тех же дозах у детей в возрасте от 5 до 24 мес при хирургических вмешательствах, а также в предыдущих исследованиях у детей с онкологическими заболеваниями (в возрасте от 4 до 18 лет) и при хирургическом вмешательстве (в возрасте от 3 до 12 лет).Пациенты пожилого возрастаИсследования показали слабое, клинически незначимое, зависимое от возраста увеличение T1/2 ондансетрона.Пациенты с нарушением функции почекУ пациентов с умеренными нарушениями функции почек (Cl креатинина 15–60 мл/мин) при в/в введении ондансетрона снижены как системный клиренс, так и объем распределения ондансетрона, результатом чего является небольшое и клинически незначимое увеличение T1/2 (до 5,4 ч). Фармакокинетика ондансетрона при в/в введении оставалась практически неизменной у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, находящихся на хроническом гемодиализе (исследования проводились в перерывах между сеансами гемодиализа).Пациенты с нарушением функции печениУ пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени резко снижается системный клиренс ондансетрона с увеличением T1/2 до 15–32 ч.
Нозологическая классификация (МКБ-10)
R11 Тошнота и рвотаY43.1 Неблагоприятные реакции при терапевтическом применении противоопухолевых антиметаболитовY43.2 Неблагоприятные реакции при терапевтическом применении противоопухолевых натуральных препаратовY43.3 Неблагоприятные реакции при терапевтическом применении других противоопухолевых препаратовZ100* КЛАСС XXII Хирургическая практикаZ51.0 Курс радиотерапииZ51.1 Химиотерапия по поводу новообразования
