Мекинист Таблетки 2мг №30 Инструкция по применению
Мекинист®
Таб., покр. пленочной оболочкой, 2 мг: 7 или 30 шт.
рег. №: ЛП-002945 от 06.04.15 - Действующее
Дата перерегистрации: 24.11.16
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Мекинист®
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "GS" на одной стороне и "HMJ" - на другой.
1 таб.
траметиниба диметилсульфоксид 2.254 мг,
что соответствует содержанию траметиниба 2 мг
Вспомогательные вещества: маннитол - 106.95 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 41.25 мг, гипромеллоза 2910 - 8.25 мг, кроскармеллоза натрия - 4.95 мг, натрия лаурилсульфат - 0.068 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.04 мг, магния стеарат - 1.24 мг.
Состав пленочной оболочки: опадрай розовый YS-1-14762-A - 4.95 мг (гипромеллоза - 59%, титана диоксид - 31.04%, макрогол 400 - 8%, полисорбат 80 - 1%, краситель железа оксид красный - 0.96%).
7 шт. - флаконы из ПЭВП (1) - пачки картонные.
30 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинкиназы
Фармако-терапевтическая группа: Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы
Способ применения и дозы
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Для приема внутрь.
Перед началом применения траметиниба в качестве монотерапии или в комбинации с дабрафенибом необходимо получить подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента.
Рекомендуемая доза для взрослых составляет 2 мг 1 раз/сут в качестве монотерапии или в комбинации с дабрафенибом.
Беременным и кормящим
Противопоказано применение траметиниба во время беременности и в период грудного вскармливания.
Мужчинам (включая тех, кому была проведена вазэктомия), принимающим траметиниб в качестве монотерапии и комбинации с дабрафенибом, а также в течение 16 недель после отмены препарата, при сексуальном контакте с беременными, возможно беременными или женщинами, у которых наступление беременности возможно, необходимо использовать презерватив.
Применение при нарушениях функции печени
Нет данных о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени
Применение при нарушениях функции почек
Нарушение
функции почек не оказывало влияния на экспозицию траметиниба (<6% в обеих группах). Нет данных о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени.
У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется {см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени коррекции дозы препарата Мекинист1' не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции почек легкой и средней степени на фармакокинетику траметиниба. В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Мекинист- у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени легкой степени коррекции дозы препарата Мекинист - не требуется. По данным исследований клиренс траметиниба и, соответственно, его экспозиция значимо не отличалась от таковых у пациентов с нормальной функцией печени. В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Мекинист® у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, необходимость коррекции начальной дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Лечение препаратом у пациентов данной категории следует проводить с осторожностью
Особые указания
У всех пациентов ФВЛЖ следует оценить перед началом терапии препаратом, а также проводить периодический контроль в течение 8 недель после начала лечения, и далее на протяжении лечения препаратом по клиническим показаниям.
При появлении симптомов кровотечения пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.
Следует измерять артериальное давление перед началом терапии препаратом и контролировать далее во время лечения, при необходимости следует контролировать артериальную гипертензию при помощи стандартной терапии.
Следует отменить лечение траметинибом до получения результатов клинического обследования у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит, в том числе у пациентов с новыми или прогрессирующими симптомами и признаками, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты. При подтверждении диагноза ИБЛ или пневмонита, связанных с приемом траметиниба, лечение следует прекратить.
При появлении признаков и симптомов рабдомиолиза следует провести соответствующее обследование и лечение.
Перед началом лечения препаратом следует провести тщательное офтальмологическое обследование и при клинической необходимости повторять его во время терапии. При возникновении жалоб на нарушение зрения у пациентов, получающих терапию препаратом, следует провести дополнительное офтальмологическое обследование. При выявлении поражения сетчатки следует незамедлительно прервать лечение препаратом и обратиться к специалисту по заболеваниям сетчатки.
При выявлении ОВС лечение следует полностью прекратить.
До начала терапии пациенты должны быть проинформированы о необходимости контроля за состоянием кожи и срочного обращения за медицинской помощью в случае развития признаков и симптомов подобных состояний. В случае появления признаков и симптомов тяжелых токсических поражений кожи терапию следует прекратить.
Пациенты должны быть проинформированы о необходимости срочного обращения за медицинской помощью в случае развития симптомов венозной тромбоэмболии.
Рекомендуется проводить контроль функции печени каждые 4 недели в течение 6 месяцев после начала лечения данным средством. Впоследствии контроль функции печени может быть продолжен по клиническим показаниям.
Во время и после тяжелых эпизодов лихорадки следует контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и другие показатели функции почек. Отмечены случаи тяжелой неинфекционной фебрильной лихорадки.
При появлении симптомов колита или перфорации органов желудочно-кишечного тракта пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль токсичности траметиниба.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к траметинибу, окклюзия вен сетчатки, беременность, период грудного вскармливания, детский и подростковый возраст до 18 лет.
С осторожностью
У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, нарушением функции печени средней и тяжелой степени, а также с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка, у пациентов с факторами риска развития перфорации органов ЖКТ, в т.ч. с наличием в анамнезе дивертикулита, метастазов в органы ЖКТ, а также при одновременном применении с другими лекарственными средствами с установленным риском развития перфорации органов ЖКТ.
Побочные эффекты
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - фолликулит, паронихия, флегмона, пустулезная сыпь.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия.
Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность. Могут присутствовать такие симптомы, как лихорадка, кожная сыпь, повышение активности «печеночных» ферментов и нарушение зрения.
Со стороны обмена веществ: часто - обезвоживание.
Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, периорбитальный отек, нарушение зрения; нечасто - нечеткость зрения, периорбитальный отек, нарушение зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия, кровотечение (в т.ч. носовое кровотечение, примесь крови в кале, кровоточивость десен, гематурия, а также ректальное, геморроидальное, желудочное, вагинальное, конъюнктивальное, внутричерепное и кровотечение после медицинских вмешательств); часто - дисфункция левого желудочка, уменьшение фракции выброса, брадикардия, лимфатический отек; нечасто - сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - пневмонит; нечасто - интерстициальная болезнь легких.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, сухость во рту; часто - стоматит; нечасто - перфорация органов ЖКТ, колит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь, акнеформный дерматит, сухость кожи, кожный зуд, алопеция; часто - эритема, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, трещины кожи, шелушение кожи.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - рабдомиолиз.
Общие реакции: очень часто - повышенная утомляемость, периферические отеки, лихорадка; часто - отек лица, воспаление слизистых оболочек, астения.
Лабораторные данные: очень часто - повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ, КФК.
Взаимодействие с другими препаратами
Многократное одновременное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки приводило к увеличению Cmax и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа при применении траметиниба с дабрафенибом отмечается небольшое уменьшение биодоступности траметиниба. соответствующее уменьшению AUC последнего на 12%. Указанные изменения Cmax и AUC дабрафениба и траметиниба не являются клинически значимыми.
Фармакологическое действие
Траметиниб является высокоселективным аллостерическим ингибитором активации митоген-активируемых протеинкиназ 1 (МЕК1) и 2 (МЕК2), которые являются важнейшими компонентами сигнального пути ERK (киназы, регулируемой внеклеточным сигналом). При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют мутированные формы гена BRAF, что в свою очередь активирует МЕК и стимулирует рост опухолевых клеток. Траметиниб ингибирует киназную активность МЕК и рост клеточных линий меланомы и немелкоклеточного рака легкого с мутацией гена BRAF V600 in vitro и демонстрирует противоопухолевое действие в ксенотрансплантатах моделей меланомы с мутацией гена BRAF V600.
Мутации гена BRAF наблюдаются в 2% случаев немелкоклеточного рака легкого, и наиболее часто встречаются при аденокарциномах. Мутация BRAF V600Е составляет примерно половину всех мутаций данного гена при немелкоклеточном раке легкого, кроме того, встречаются также другие мутации BRAF V600, например V600К, которая также приводит к конститутивной активации BRAF и является чувствительной к ингибиторам BRAF.
Траметиниб снижает активность фосфорилированной ERK в опухолевых клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF V600 и в моделях ксенотрансплантата меланомы и немелкоклеточного рака легкого
У пациентов, имеющих меланому с мутациями генов BRAF и NRAS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям опухолевых биомаркеров, включая ингибирование фосфорилированной ERK и Ki67 (маркера пролиферации опухолевых клеток), а также увеличение концентрации р27 (маркера апоптоза). Средние значения концентрации траметиниба, наблюдающиеся после многократного применения препарата в дозе 2 мг 1 раз/сут, превышают доклиническую целевую концентрацию на протяжении 24-часового интервала между применением траметиниба, что обеспечивает стойкое ингибирование сигнального пути МЕК.
Фармакокинетика
Медиана времени достижения максимальной концентрации (Cmax) после приема внутрь составляет 1.5 ч. Средняя абсолютная биодоступность траметиниба после однократного приема внутрь в дозе 2 мг составляет 72% по сравнению с таковой после в/в введения. Увеличение экспозиции траметиниба (Cmax и AUC) после повторного применения пропорционально дозе. После повторного применения траметиниба в дозе 2 мг/сут средние геометрические значения Cmax и AUC и концентрации перед приемом очередной дозы составляли 22.2 нг/мл, 370 нг×ч/мл и 12.1 нг/мл соответственно, с низким отношением Cmax к минимальной концентрации (1.8). Межиндивидуальная вариабельность была низкой (<28%). После применения однократной дозы траметиниба с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров отмечалось снижение Cmax и AUC на 70% и 10% соответственно по сравнению с данными показателями после приема натощак. Траметиниб на 97.4% связывается с белками плазмы крови человека. После в/в введения микродозы (5 мкг) Vd траметиниба составляет 1060 л.
Траметиниб метаболизируется преимущественно посредством только деацетилирования или деацетилирования с моноокислением. Деацетилированный метаболит далее метаболизируется посредством глюкуронирования. Деацетилирование опосредовано карбоксилэстеразами (1b, 1c и 2), также может быть опосредовано другими гидролитическими изоферментами.
Траметиниб накапливается со средним отношением накопления 6.0 при многократном ежедневном применении в дозе 2 мг 1 раз/сут. Средний показатель конечного периода полувыведения T1/2 составляет 127 ч (5.3 сут) после применения однократной дозы. Css достигается к 15 дню. Плазменный клиренс траметиниба составляет 3.21 л/ч.
Продукты метаболизма траметиниба выводятся преимущественно через кишечник (>80%) и в небольшой степени почками (<19%). Исходное соединение составляло менее 0.1%.
Показания активных веществ препарата Мекинист®
Нерезектабельная или метастатическая меланома у пациентов с мутацией гена BRAF V600: в качестве монотерапии и в комбинации с дабрафенибом. Траметиниб в качестве монотерапии не эффективен у пациентов с прогрессированием на фоне предшествующей терапии ингибиторами BRAF.
Адъювантная терапия при меланоме: в комбинации с дабрафенибом - для адъювантной терапии у пациентов после тотальной резекции меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600.
Распространенный немелкоклеточный рак легкого с мутацией гена BRAF V600: в комбинации с дабрафенибом.
Дополнительные сведения
Владелец регистрационного удостоверения:
NOVARTIS PHARMA, AG (Швейцария)
Произведено:
Glaxo Wellcome, S.A. (Испания) или СКОПИНФАРМ, ООО (Россия)
Код ATX: L01EE01 (Траметиниб)
Активное вещество: траметиниб (trametinib)
Rec.INN зарегистрированное ВОЗ
